層用碳酸鉀調(diào)pH至6-7，有大量固 體生成。抽濾，干燥得黃棕色固體2-氯_2_(4-氟苯基)乙醛10g，收率:58.1 %。
[0047] 2)將2-氯-2-(4_氟苯基）乙醛（10.(^，57.9111111〇1，1.〇69.)和碳酸鉀（9.6 8， 69.5mmol，l.2eq.)加入到30mL乙腈中，并加熱到65°C;
[0048] 于10分鐘內(nèi)滴加入巰基乙酸乙酯(7.6g，63.7mmo1，1.1eq.)，加畢，繼續(xù)反應5h，停 止反應，冷卻至室溫；
[0049] 攪拌下，向反應中慢慢加入150mL水，有固體析出；攪拌10分，抽濾，干燥得固體5-(4-氟苯基)噻吩-2-羧酸乙酯11.9g，收率:88.1%。此步也可以不干燥直接將得到的5-(4-氟苯基)噻吩-2-羧酸乙酯用于下一步反應；
[0050] 3)5-(4-氟苯基）噻吩-2-羧酸乙酯（8.48,33.5謹〇1，1.〇69.)加入331^乙醇中，并 加熱到70°C;
[0051 ] 將氫氧化鈉(2 · 0g，50 · 3mmol，1 · 5eq·)溶于25mL水中，滴加入上述反應液中，加畢， 保溫反應3h，停止反應，冷卻至室溫，濃鹽酸調(diào)pH2-3;
[0052] 將反應加入攪拌的100mL水中，10分后抽濾，濾餅干燥得6.5g類白色固體，收率： 87.1%；
[0053] 4)5-(4-氟苯基）噻吩-2-甲酸（5.(^，22.5謹〇1，1.069.)以及銅粉（0.58,7.8111111〇1， 0.35eq.)加入到15mL環(huán)丁砜中，反應在200°C反應2h，停止反應，冷卻至室溫。抽濾去掉銅 粉，將反應加入攪拌的100mL水中，有白色固體2-(4-氟苯基)噻吩析出。攪拌10分后，抽濾， 干燥得固體2.9g，收率:72%。
[0054]本實施例證明，本發(fā)明的合成方法不僅條件溫和，原料廉價，而且產(chǎn)物的得率較 尚，具有良好的市場如景。
[0055]最后應說明的是：以上所述僅為本發(fā)明的優(yōu)選實施例而已，并不用于限制本發(fā)明， 盡管參照前述實施例對本發(fā)明進行了詳細的說明，對于本領(lǐng)域的技術(shù)人員來說，其依然可 以對前述各實施例所記載的技術(shù)方案進行修改，或者對其中部分技術(shù)特征進行等同替換。 凡在本發(fā)明的精神和原則之內(nèi)，所作的任何修改、等同替換、改進等，均應包含在本發(fā)明的 保護范圍之內(nèi)。
【主權(quán)項】
1. 一種2-(4-氟苯基)噻吩的合成方法，其特征在于，包括以下幾個步驟： 1) 、4-氟苯乙酮在固體三光氣和N，N-二甲基甲酰胺的作用下發(fā)生Vi1smeier-Haack反 應，經(jīng)過加水分層，堿化，抽濾，干燥得到2-氯-2-( 4-氟苯基)乙醛； 2)、2_氯-2-(4-氟苯基）乙醛在堿的作用下和巰基乙酸乙酯發(fā)生關(guān)環(huán)反應，經(jīng)加水，抽 濾，得到5- (4-氟苯基)噻吩-2-羧酸乙酯； 3) 、5-(4_氟苯基）噻吩-2-羧酸乙酯在堿的作用下發(fā)生酯水解，經(jīng)加水，酸化，抽濾，干 燥制得到5-(4-氟苯基)噻吩-2-甲酸； 4) 、5-(4_氟苯基)噻吩-2-甲酸在銅粉催化下，加熱脫羧，經(jīng)過濾，析晶，抽濾，重結(jié)晶制 得2_(4_氣苯基)噻吩。2. 如權(quán)利要求1所述的一種2-(4-氟苯基)噻吩的合成方法，其特征在于，所述步驟1)中 4-氟苯乙酮、固體三光氣和N，N-二甲基甲酰胺的摩爾比為：1:0.4~1.0:1.2~3.0。3. 如權(quán)利要求1所述的一種2-(4-氟苯基)噻吩的合成方法，其特征在于，所述步驟1)的 反應體系中還包括5~15倍于4-氟苯乙酮質(zhì)量的溶劑，其中溶劑:4_氟苯乙酮質(zhì)量=mL:g, 所述溶劑為二氯甲烷、氯仿、四氯化碳和1，2-二氯乙烷中任意一種。4. 如權(quán)利要求1-3任一項所述的一種2-(4-氟苯基)噻吩的合成方法，其特征在于，所述 步驟1)的反應溫度為〇°C~25°C。5. 如權(quán)利要求1所述的一種2-(4-氟苯基)噻吩的合成方法，其特征在于，所述步驟2)中 的巰基乙酸乙酯的酯基部分可被C1~C5的直鏈或者含支鏈的醇取代，巰基乙酸乙酯或者酯 基部分被取代的巰基乙酸乙酯的摩爾用量為2-氯-2-(4-氟苯基）乙醛的1~1.5倍，堿的摩 爾用量為2-氯-2-(4-氟苯基）乙醛的1~3倍。6. 如權(quán)利要求5所述的一種2-(4-氟苯基)噻吩的合成方法，其特征在于，所述步驟2)中 反應體系還包括3~10倍于2-氯-2-(4-氟苯基）乙醛質(zhì)量的溶劑，其中溶劑:2_氯-2-(4-氟 苯基）乙醛質(zhì)量=mL:g，所述溶劑為NMP、DMF、DMAc、吡啶、乙腈、丙酮、1，4-二氧六環(huán)、四氫呋 喃、甲醇、乙醇和異丙醇中的任一種。7. 如權(quán)利要求1、5和6任一項所述的一種2-(4-氟苯基）噻吩的合成方法，其特征在于， 所述步驟2)的反應溫度為30°C~80°C。8. 如權(quán)利要求1所述的一種2-(4-氟苯基)噻吩的合成方法，其特征在于，所述步驟3)中 的堿為1.0~2.0倍于5-(4-氟苯基)噻吩-2-羧酸乙酯摩爾數(shù)的無機堿，所述步驟3)的反應 體系中還包括3~10倍于5- (4-氟苯基)噻吩-2-羧酸乙酯質(zhì)量的溶劑，其中溶劑:5- (4-氟苯 基)噻吩-2-羧酸乙酯質(zhì)量=mL:g，所述的溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇、丙醇、1，4_二氧六環(huán)中 的任一種。9. 如權(quán)利要求1所述的一種2-(4-氟苯基)噻吩的合成方法，其特征在于，所述步驟4)中 銅粉的用量為5-(4-氟苯基)噻吩-2-甲酸質(zhì)量的10%。10. 如權(quán)利要求1所述的一種2-(4-氟苯基）噻吩的合成方法，其特征在于，所述步驟4) 的反應溫度為160°C~250°C。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種2-(4-氟苯基)噻吩的合成方法，包括1)、4-氟苯乙酮在固體三光氣和N,N-二甲基甲酰胺的作用下發(fā)生Vilsmeier-Haack反應，得到2-氯-2-(4-氟苯基)乙醛；2)、2-氯-2-(4-氟苯基)乙醛在堿的作用下和巰基乙酸乙酯發(fā)生關(guān)環(huán)反應，得到5-(4-氟苯基)噻吩-2-羧酸乙酯；3)、5-(4-氟苯基)噻吩-2-羧酸乙酯在堿的作用下發(fā)生酯水解，得到5-(4-氟苯基)噻吩-2-甲酸；4)、5-(4-氟苯基)噻吩-2-甲酸在銅粉催化下，制得2-(4-氟苯基)噻吩。本發(fā)明為2-(4-氟苯基)噻吩的合成提供了一種原料廉價易得，反應條件溫和的合成方法，整個反應對設備和反應條件均無特殊要求，而且產(chǎn)物的得率較高；操作簡便、可以保證操作人員的安全，具有良好的市場前景。
【IPC分類】C07D333/12
【公開號】CN105461680
【申請?zhí)枴緾N201511009947
【發(fā)明人】李小亮, 張必生, 陳玲玲
【申請人】蘇州畢奇爾生物科技有限公司
【公開日】2016年4月6日
【申請日】2015年12月29日