基，并且其中，它們中的每個可以是可選取代的；并且R4選自包括，但不 限于以下的組:氫、直鏈或支鏈C 1-S烷基、直鏈或支鏈C1-S烯基、直鏈或支鏈C1-S炔基、芳烷基、 取代的芳烷基、雜芳烷基、取代的雜芳烷基，并且其中，它們中的每個可以是可選取代的。
[0125] 其中，R2選自包括，但不限于以下的組:氫、直鏈或支鏈C1-S烷基、直鏈或支鏈C1-S烯 基、直鏈或支鏈C 1-S炔基、芳烷基、取代的芳烷基、烷芳基、取代的烷芳基、雜芳烷基、取代的 雜芳烷基，并且其中，它們中的每個可以是可選取代的；并且R4選自包括，但不限于以下的 組:氫、直鏈或支鏈C 1-S烷基、直鏈或支鏈C1-S烯基、直鏈或支鏈C1-S炔基、芳烷基、取代的芳烷 基、雜芳烷基、取代的雜芳烷基，并且其中，它們中的每個可以是可選取代的。
[0127] 其中，Rl和R2獨(dú)立地選自包括以下的組:氫、直鏈或支鏈C1-S烷基、直鏈或支鏈C1-S 烯基、直鏈或支鏈C1-S炔基、芳烷基、取代的芳烷基、烷芳基、取代的烷芳基、雜芳烷基、取代 的雜芳烷基，并且其中，它們中的每個可以是可選取代的；并且R4選自包括，但不限于以下 的組:氫、直鏈或支鏈C 1-S烷基、直鏈或支鏈C1-S烯基、直鏈或支鏈C1-S炔基、芳烷基、取代的芳 烷基、雜芳烷基、取代的雜芳烷基，并且其中，它們中的每個可以是可選取代的。
[0129] 吡咯并喹啉醌(PQQ)
[0131 ] 5-羥基-6-( I，1，4-三氧-1λ*6*-1，2，5-噻唑烷-2-基)-1Η-吲哚-2-羧酸
[0133] 4，5-二氧-4，5-二氫-IH-吡咯[2，3-f]喹啉-2，7，9-三羧酸 2-烯丙酯
[0135] 5-乙氧基-5-羥基-4-氧-4，5-二氫-IH-吡咯[2，3-f ]喹啉-2，7，9-三羧酸
[0136] 在本公開的另一實(shí)施方式中，用于制備吡咯并喹啉醌(PQQ)的總的合成方案包括 以下六個步驟：
[0137] 步驟 1
[0139] 式III的化合物通過在適合的溶劑存在下，在約-10°C至約80°C的溫度下用適合的 硝化混合物處理式II的化合物約30分鐘至48小時范圍的時長進(jìn)行制備。優(yōu)選地，該反應(yīng)在 約-10°C至約50°C的溫度下進(jìn)行約30分鐘至約2小時的時長。
[0140] 在本公開的實(shí)施方式中，適合的硝化混合物選自，但不限于硝酸和硫酸、硝酸鈣和 乙酸、亞硝酸叔丁酯等的混合物。此外，用于該反應(yīng)的合適的溶劑選自，但不限于水、乙酸 等。在反應(yīng)完成之后，將式III的化合物通過合適的技術(shù)分離，如將反應(yīng)混合物加入至水中 并過濾沉淀的式III的化合物。
[0141] 此外，式II和式III的R3獨(dú)立地選自包括，但不限于以下的組:氟、氯、溴、碘、甲磺 酰氧基、甲苯磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、雜芳氧基，并且其中， 它們中的每個可以是可選取代的。
[0142] 步驟 2
[0144]式I的化合物通過式III的化合物與合適的草酸酯和合適的堿在溶劑存在下，在 約-20°C至約100°C的溫度下反應(yīng)約60分鐘至約72小時的時長直接合成。該反應(yīng)優(yōu)選地在約 0°C至約40°C的溫度下進(jìn)行約1小時至約36小時的時長。
[0145] 在本公開的實(shí)施方式中，合適的草酸酯選自，但不限于草酸二甲酯、草酸二乙酯 等。此外，合適的堿選自，但不限于甲醇鈉、乙醇鈉、氫氧化鉀、叔丁醇鉀、氫化鈉、1，8_二氮 雜雙環(huán)[5.4.0]十一-7-烯等。另外，用于該反應(yīng)的合適的溶劑選自，但不限于甲醇、芐醇、叔 丁醇、乙醇、四氫呋喃、二甲基甲酰胺等。
[0146] 在另一實(shí)施方式中，在反應(yīng)完成后，將式I的化合物通過合適的技術(shù)分離，如用酸 猝滅、過濾、用溶劑萃取或照此進(jìn)行，用于下一步驟。用于萃取產(chǎn)物的溶劑選自，但不限于酯 或鹵化溶劑。優(yōu)選地，使用的溶劑是乙酸乙酯或二氯甲烷。
[0147] 此外，式I的Rl和R2獨(dú)立地選自包括，但不限于以下的組:氫、直鏈或支鏈C1-S烷基、 直鏈或支鏈C 1-S烯基、直鏈或支鏈C1-S炔基、芳烷基、取代的芳烷基、烷芳基、取代的烷芳基、 雜芳烷基、取代的雜芳烷基，并且其中，它們中的每個可以是可選取代的。
[0148] 步驟 3
[0149] 通過在合適的溶劑中，式IV的化合物在約_10°C至約80°C的溫度下用合適的還原 劑處理式I的化合物約60分鐘至72小時范圍的時長制備。優(yōu)選地，反應(yīng)在約0°C至約50°C的 溫度下進(jìn)行約1小時至約16小時的時長。
[0151] 在本公開的實(shí)施方式中，合適的還原劑選自，但不限于碳上的鈀或氫氣壓下的雷 尼鎳(raney-nickel)、鈀、連二亞硫酸鈉、鐵/鹽酸、鋅/乙酸、氯化錫/鹽酸等。用于反應(yīng)的合 適的溶劑選自，但不限于甲醇、芐醇、乙醇、叔丁醇、甲醇和二氯甲烷的混合物、N，N-二甲基 甲酰胺、乙酸等、或任何它們的組合。在另一實(shí)施方式中，在反應(yīng)完成后，式IV的化合物通過 合適的技術(shù)，如用溶劑過濾進(jìn)行分離或照此進(jìn)行用于下一步驟。此外，用于過濾產(chǎn)物的溶劑 選自，但不限于乙醇、甲醇等。
[0152] 此外，式IV的Rl和R2獨(dú)立地選自包括，但不限于以下的組：氫、直鏈或支鏈C1-S烷 基、直鏈或支鏈C 1-S烯基、直鏈或支鏈C1-S炔基、芳烷基、取代的芳烷基、烷芳基、取代的烷芳 基、雜芳烷基、取代的雜芳烷基并且其中，它們中的每個可以是可選取代的。
[0153] 步驟 4
[0154] 式V的化合物通過在合適的酸存在下，在合適的溶劑中，在約_10°C至約80°C的溫 度下將式IV的化合物與適合作為偶聯(lián)劑的4-氧-戊-2-烯二酸酯偶聯(lián)約60分鐘至72小時的 時長制備。該反應(yīng)優(yōu)選在約〇°C至約50°C的溫度下進(jìn)行約1小時至約24小時范圍的時長。
[0156] 在實(shí)施方式中，合適的偶聯(lián)劑選自，但不限于4-氧基-戊-2-烯二酸二甲酯、乙酸 銅、4-氧基-戊-2-烯二酸二乙酯等。此外，用于該反應(yīng)的合適的溶劑選自，但不限于二氯甲 烷、四氫呋喃、乙酸乙酯、乙腈等。用于該反應(yīng)的合適的酸選自鹽酸、三氟乙酸、對甲苯磺酸、 甲酸等。在另一實(shí)施方式中，在反應(yīng)完成后，將式V的化合物通過合適的技術(shù)，如用溶劑過濾 進(jìn)行分離或照此進(jìn)行用于下一步驟。此外，用于過濾產(chǎn)物的溶劑選自，但不限于乙醇、甲醇 等。
[0157] 此外，在式V中，Rl和R2獨(dú)立地選自包括但不限于以下的組:氫、直鏈或支鏈C1-S烷 基、直鏈或支鏈C 1-S烯基、直鏈或支鏈C1-S炔基、芳烷基、取代的芳烷基、烷芳基、取代的烷芳 基、雜芳烷基、取代的雜芳烷基并且其中，它們中的每個可以是可選取代的；并且R4選自包 括，但不限于以下的組:氫、直鏈或支鏈C 1-S烷基、直鏈或支鏈C1-S烯基、直鏈或支鏈C1-S炔基、 芳烷基、取代的芳烷基、雜芳烷基、取代的雜芳烷基，并且其中，它們中的每個可以是可選取 代的。
[0158] 步驟 5
[0159] 式VI的化合物通過在合適的溶劑中，在約_10°C至約80°C的溫度下用合適的氧化 劑氧化脫甲基式V的化合物約30分鐘至48小時范圍的時長制備。該反應(yīng)優(yōu)選在約_10°C至約 〇°C的溫度下進(jìn)行約1小時至約4小時的時長。
[0161] 在實(shí)施方式中，合適的氧化劑選自，但不限于硝酸鈰銨等。用于該反應(yīng)合適的溶劑 選自，但不限于乙腈、乙酸乙酯、二氯甲烷、四氫呋喃、乙腈和二氯甲烷的混合物等。在反應(yīng) 完成后，將式VI的化合物通過合適的技術(shù)，如用溶劑過濾，用溶劑萃取進(jìn)行分離或照此進(jìn)行 用于下一步驟。此外，用于萃取產(chǎn)物的溶劑選自，但不限于二氯甲烷、氯仿等。此外，用于過 濾產(chǎn)物的溶劑選自，但不限于乙腈、乙酸乙酯、水等。
[0162] 其中，在式VI中，R2選自包括，但不限于以下的組:氫、直鏈或支鏈C1-S烷基、直鏈或 支鏈C 1-S烯基、直鏈或支鏈C1-S炔基、芳烷基、取代的芳烷基、烷芳基、取代的烷芳基、雜芳烷 基、取代的雜芳烷基，并且其中，它們中的每個可以是可選取代的；并且R4選自包括，但不限 于以下的組:氫、直鏈或支鏈C 1-S烷基、直鏈或支鏈C1-S烯基、直鏈或支鏈C1-S炔基、芳烷基、取 代的芳烷基、雜芳烷基、取代的雜芳烷基，并且其中，它們中的每個可以是可選取代的。 [0163]步驟 6
[0165] 吡咯并喹啉醌(PQQ)化合物通過在合適的溶劑中，在約10°C至約150°C的溫度下用 合適的堿，堿水解式VI的化合物約60分鐘至約72小時范圍的時長制備。優(yōu)選地，該反應(yīng)在約 10°C至約100°C的溫度下進(jìn)行約1小時至約24小時的時長。
[0167] 4，5-二氧-4，5-二氫-1H-吡咯[2，3-f]喹啉-2，7，9-三羧酸(PQQ)
[0168] 在實(shí)施方式中，合適的堿選自，但不限于氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀等。 用于該反應(yīng)的合適的溶劑選自，但不限于水、四氫呋喃、甲醇、芐醇、叔丁醇、乙醇、水和乙醇 的混合物等。在反應(yīng)完成之后，將PQQ化合物通過用合適的酸，如鹽酸、氫溴酸、磷酸等猝滅 反應(yīng)物質(zhì)而沉淀。將沉淀的PQQ通過合適的技術(shù)，如用溶劑過濾進(jìn)行分離。此外，用于沉淀的 PQQ的過濾的溶劑選自，但不限于乙腈、乙酸乙酯、水等。
[0169] 步驟6'（合成PQQ的鹽)
[0170] PQQ鹽通過在合適的溶劑系統(tǒng)中（水、乙醇、甲醇或溶劑的混合物）以及適當(dāng)?shù)姆磻?yīng) 條件下，用合適的堿(氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀、氫氧化鋰)堿水解式VI的化合物制備。例 如，吡咯并喹啉醌(PQQ)二鈉鹽化合物在合適的溶劑中，在約10°c至約150°C的溫度下用碳 酸鈉或氫氧化鈉的溶液堿水解式VI的化合物約60分鐘至72小時范圍的時長制備。該反應(yīng)優(yōu) 選地在約10°C至約100°C的溫度下進(jìn)行約1小時至約24小時的時長。
[0172]其中J1 = I，m = 2并且R5是Na+
[0173] 4，5-二氧-4，5-二氫-1H-吡咯[2，3-f]喹啉-2，7，9-三羧酸(PQQ)二鈉
[0174] 在實(shí)施方式中，合適的堿選自，但不限于碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉等。用于該反應(yīng) 的合適的溶劑選自，但不限于水、四氫呋喃、甲醇、芐醇、叔丁醇、乙醇、水和乙醇的混合物 等。在反應(yīng)完成之后，將PQQ二鈉化合物通過用合適的酸，如鹽酸、氫溴酸、磷酸等調(diào)節(jié)pH(pH = 3.0至3.5)而沉淀。將沉淀的PQQ二鈉通過合適的技術(shù)，如用溶劑過濾分離。此外，用于沉 淀的PQQ二鈉的過濾的溶劑選自，但不限于乙腈、水等。
[0175] 在本公開的一種實(shí)施方式中，在圖2中提供了使用中間體3: (3-(5-取代的氧-2,4-二硝基-苯基)-2-氧-丙酸酯）的PQQ合成的縮短的方法。在另一實(shí)施方式中，該中間體3使用 化合物1 (3-氟代甲苯)以兩個步驟合成。
[0176] 如上所述，6步驟的系列用于合成PQQ。圖1中提供了使用特定化合物/中間體的合 成方案。在一種實(shí)施方式中，用于"步驟Γ的起始材料是特定濃度的1-氟-3-甲基-苯，其在 特定的濃度和溫度下，在反應(yīng)1中的特定時間加入至硝化混合物。冷卻反應(yīng)混合物以沉淀產(chǎn) 物，將其進(jìn)一步過濾，在真空下干燥并用己烷洗滌以去除雜質(zhì)并獲得化合物2。
[0177] 在另一實(shí)施方式中，化合物2懸浮于溶劑（如甲醇）中并與甲醇鈉和草酸二乙酯在 特殊的溫度和特殊的濃度下反應(yīng)，以產(chǎn)生在當(dāng)前說明書中標(biāo)注為化合物3的中間體化合物。 在一個示例性實(shí)施例中，化合物3的化學(xué)名是"3-( 5-甲氧基-2,4-二硝基-苯基)-2-氧-丙酸 甲酯"。
[0178] 在一種實(shí)施方式中，化合物3在特定比例的二氯甲烷和甲醇的混合物中與10 % Pd/ C在氫氣氛下反應(yīng)以獲得化合物4。
[0179] 在另一實(shí)施方式中，如在【具體實(shí)施方式】部分中詳細(xì)描述的，用特定的化學(xué)品和溶 解于二氯甲烷中的化合