基-4-氧-4，5-二氫-IH-吡咯 [2，3-f]喹啉_2,7,9_三羧酸和它們的相應(yīng)的鹽。此外本公開公開了用于獲得特定化合物一 吡咯并喹啉醌(PQQ)及其鹽的最少步驟(6步)合成方法。在本公開中描述的合成路線是改進(jìn) 的，成本有效且高效的。最后，通過本方法合成的特定的化合物一PQQ在神經(jīng)保護(hù)、心肌保 護(hù)、線粒體生物發(fā)生(mitochondrial biogenesis)、增強(qiáng)記憶、注意力和認(rèn)知、食物補(bǔ)充劑 (營(yíng)養(yǎng)食品）等中具有多種應(yīng)用。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種式I的化合物，或其互變異構(gòu)體、鹽、異構(gòu)體、類似物、或衍生物 Rl Ο 式I 其中，R1和R2獨(dú)立地選自包括以下的組:氫、直鏈或支鏈&-8烷基、直鏈或支鏈&-8烯基、 直鏈或支鏈炔基、芳烷基、取代的芳烷基、烷芳基、取代的烷芳基、雜芳烷基、取代的雜芳 烷基，并且其中，它們中的每個(gè)可以是可選取代的。2. -種獲得式I的化合物，或其互變異構(gòu)體、鹽、異構(gòu)體、類似物、或衍生物的方法 mi 0 R2 式I 其中，R1和R2獨(dú)立地選自包括以下的組:氫、直鏈或支鏈烷基、直鏈或支鏈烯基、 直鏈或支鏈炔基、芳烷基、取代的芳烷基、烷芳基、取代的烷芳基、雜芳烷基、取代的雜芳 烷基，并且其中，它們中的每個(gè)可以是可選取代的， 所述方法包括使式III的化合物與酯和堿反應(yīng)以獲得所述式I的化合物 R3YY q2n^^^no2 式III 其中，R3選自包括以下的組:氟、氯、溴、碘、甲磺酰氧基、甲苯磺酰氧基、三氟甲磺酰氧 基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、雜芳氧基，并且其中，它們中的每個(gè)可以是可選取代的。3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其中，所述酯是選自包括以下的組中的草酸酯:草酸二 甲酯、草酸二烯丙酯、草酸二乙酯、草酸二芐酯、草酸二異丙酯和草酸二叔丁酯或任何它們 的組合;并且所述堿選自包括以下的組：甲醇鈉、乙醇鈉、苯甲醇鈉、氫氧化鉀、叔丁醇鉀、氫 化鈉和1，8_二氮雜雙環(huán)[5.4.0]^-7-烯或任何它們的組合。4. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其中，所述方法在約-20°C至約100°C、優(yōu)選約0°C至約40 °〇范圍的溫度下進(jìn)行并且進(jìn)行約60分鐘至約72小時(shí)、優(yōu)選約60分鐘至約16小時(shí)范圍的時(shí) 長(zhǎng)。5. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其中，所述方法進(jìn)一步包括分離所述式I的化合物;并且 其中，所述分離通過選自包括以下的組中的操作進(jìn)行:猝滅、過濾和萃取或以其任何順序的 操作的任何組合。6. -種用于通過式I，或其互變異構(gòu)體、鹽、異構(gòu)體、類似物、或衍生物制備式IV的化合 物方法， Rr〇YYy^f ?-R2 式IV 其中，R1和R2獨(dú)立地選自包括以下的組:氫、直鏈或支鏈&-8烷基、直鏈或支鏈&-8烯基、 直鏈或支鏈&-8炔基、芳烷基、取代的芳烷基、烷芳基、取代的烷芳基、雜芳烷基、取代的雜芳 烷基，并且其中，它們中的每個(gè)可以是可選取代的， 所述方法包括以下步驟： a. 使式II的化合物與硝化混合物反應(yīng)以獲得式III的化合物 R3xy 〇:XC2 式 π ye in 其中，R3選自包括以下的組:氟、氯、溴、碘、甲烷磺酰氧基、甲苯磺酰氧基、三氟甲磺酰 氧基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、雜芳氧基，并且其中，它們中的每個(gè)可以是可選取代的； b. 使所述式III的化合物與酯和堿反應(yīng)以獲得式I的化合物、或其互變異構(gòu)體、鹽、異構(gòu) 體、類似物、或衍生物 Rl Ο )CCT t 式I 其中，Rl和R2獨(dú)立地選自包括以下的組:氫、直鏈或支鏈烷基、直鏈或支鏈烯基、 直鏈或支鏈炔基、芳烷基、取代的芳烷基、烷芳基、取代的烷芳基、雜芳烷基、取代的雜芳 烷基，并且其中，它們中的每個(gè)可以是可選取代的，以及 c. 使所述式I的化合物與還原劑反應(yīng)以獲得所述式IV的化合物 N ()-幻 式IV 其中，R1和R2獨(dú)立地選自包括以下的組:氫、直鏈或支鏈烷基、直鏈或支鏈烯基、 直鏈或支鏈炔基、芳烷基、取代的芳烷基、烷芳基、取代的烷芳基、雜芳烷基、取代的雜芳 烷基，并且其中，它們中的每個(gè)可以是可選取代的。7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其中，步驟(a)中的所述硝化混合物選自包括以下的組： 硝酸和硫酸、硝酸鈣和乙酸、以及亞硝酸叔丁酯的混合物或它們的混合物的任何組合;步驟 (b)中的所述酯是選自包括以下的組中的草酸酯:草酸二甲酯、草酸二烯丙酯、草酸二乙酯、 草酸二叔丁酯、和草酸二異丙酯或任何它們的組合;步驟(b)中的所述堿選自包括以下的 組：甲醇鈉、苯甲醇鈉、乙醇鈉、氫氧化鉀、叔丁醇鉀、氫化鈉和1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十 一-7-烯或任何它們的組合；步驟(c)中的所述還原劑選自包括選自以下的組：鈀、碳上的 鈀、鎳、連二亞硫酸鈉、鐵/鹽酸、鋅/乙酸和氯化錫/鹽酸或任何它們的組合。8. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其中，所述步驟c)進(jìn)一步包括以下各項(xiàng)操作： i .使所述式IV的化合物在偶聯(lián)劑存在下轉(zhuǎn)化為式V的化合物 R2 Ο Η 0^.0、 ) 廠η γ、R4 Μ，。 ° 式V 其中，R1和R2獨(dú)立地選自包括以下的組:氫、直鏈或支鏈烷基、直鏈或支鏈烯基、 直鏈或支鏈炔基、芳烷基、取代的芳烷基、烷芳基、取代的烷芳基、雜芳烷基、取代的雜芳 烷基，并且其中，它們中的每個(gè)可以是可選取代的；并且R4選自包括但不限于以下的組:氫、 直鏈或支鏈烷基、直鏈或支鏈Ch烯基、直鏈或支鏈炔基、芳烷基、取代的芳烷基、雜 芳烷基、取代的雜芳烷基，并且其中，它們中的每個(gè)可以是可選取代的； ii .使所述式V的化合物與氧化劑反應(yīng)以獲得式VI的化合物 ：R2 Ο 、〇-《 \~N 〇<Y，〇'R4 Ο Ο 式VI 其中，R2選自包括以下的組:氫、直鏈或支鏈烷基、直鏈或支鏈烯基、直鏈或支鏈 炔基、芳烷基、取代的芳烷基、烷芳基、取代的烷芳基、雜芳烷基、取代的雜芳烷基，并且 其中，它們中的每個(gè)可以是可選取代的；并且R4選自包括以下的組:氫、直鏈或支鏈Ci-8烷 基、直鏈或支鏈烯基、直鏈或支鏈CP8炔基、芳烷基、取代的芳烷基、雜芳烷基、取代的雜 芳烷基，并且其中，它們中的每個(gè)可以是可選取代的； 以及 i ii .水解所述式VI的化合物以獲得4，5-二氧-4，5-二氫-1H-吡咯[2，3-f ]喹啉-2，7，9-三羧酸(PQQ)或4,5_二氧-4,5-二氫-1H-吡咯[2,3-f]喹啉_2,7,9_三羧酸2-烯丙酯、或它們 的鹽。9. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其中，所述步驟c)進(jìn)一步包括以下各項(xiàng)操作： i.使所述式IV的化合物在氯磺酰異氰酸酯存在下轉(zhuǎn)化為式VII的化合物 Rr〇TYV<〇 0-? I ^ - 〇 式VII 其中，R1和R2獨(dú)立地選自包括以下的組:氫、直鏈或支鏈&-8烷基、直鏈或支鏈&-8烯基、 直鏈或支鏈炔基、芳烷基、取代的芳烷基、烷芳基、取代的烷芳基、雜芳烷基、取代的雜芳 烷基，并且其中，它們中的每個(gè)可以是可選取代的；并且R4選自包括，但不限于以下的組： 氫、直鏈或支鏈烷基、直鏈或支鏈烯基、直鏈或支鏈炔基、芳烷基、取代的芳烷基、 雜芳烷基、取代的雜芳烷基，并且其中，它們中的每個(gè)可以是可選取代的；以及 ii .使所述式VII的化合物與溴乙酸乙酯和碳上的鈀反應(yīng)以獲得5-羥基-6-( 1，1，4_三 氧-U*6*-l，2，5-噻唑烷-2-基)-1Η-吲哚-2-羧酸的化合物或它的鹽。10.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其中，所述步驟c)進(jìn)一步包括以下各項(xiàng)操作： i .使所述式IV的化合物在偶聯(lián)劑存在下轉(zhuǎn)化為式V的化合物 R2 Ο 0士。丫。、R4 Rl-0 0 式V 其中，R1和R2獨(dú)立地選自包括以下的組:氫、直鏈或支鏈烷基、直鏈或支鏈烯基、 直鏈或支鏈炔基、芳烷基、取代的芳烷基、烷芳基、取代的烷芳基、雜芳烷基、取代的雜芳 烷基，并且其中，它們中的每個(gè)可以是可選取代的；并且R4選自包括，但不限于以下的組： 氫、直鏈或支鏈烷基、直鏈或支鏈烯基、直鏈或支鏈炔基、芳烷基、取代的芳烷基、 雜芳烷基、取代的雜芳烷基，并且其中，它們中的每個(gè)可以是可選取代的； ii .使所述式V的化合物與氧化劑反應(yīng)以獲得式VI的化合物 R2· 〇 Γ??,ο. ο ο 式Vi 其中，R2選自包括以下的組:氫、直鏈或支鏈烷基、直鏈或支鏈烯基、直鏈或支鏈 炔基、芳烷基、取代的芳烷基、烷芳基、取代的烷芳基、雜芳烷基、取代的雜芳烷基，并且 其中，它們中的每個(gè)可以是可選取代的；并且R4選自包括以下的組:氫、直鏈或支鏈Ch烷 基、直鏈或支鏈烯基、直鏈或支鏈Ch炔基、芳烷基、取代的芳烷基、雜芳烷基、取代的雜 芳烷基，并且其中，它們中的每個(gè)可以是可選取代的； i ii .水解所述式VI的化合物以獲得4，5-二氧-4，5-二氫-1H-吡咯[2，3-f ]喹啉-2，7，9-三羧酸(PQQ)或它的鹽；以及 iv.在乙醇存在下回流所述4，5-二氧-4，5-二氫-1H-吡咯[2，3-f ]喹啉-2，7，9-三羧酸 (PQQ)以獲得5-乙氧基-5-羥基-4-氧-4，5-二氫-1H-吡咯[2，3-f ]喹啉-2，7，9-三羧酸或它 的鹽。11. 根據(jù)權(quán)利要求8、9或10所述的方法，其中，所述鹽選自包括以下的組:葡糖胺、鈉、鈣 和鉀或任何它們的組合。12. 根據(jù)權(quán)利要求8或權(quán)利要求10所述的方法，其中，所述偶聯(lián)劑選自包括以下的組:4_ 氧-戊-2-烯二酸二甲酯、乙酸銅、4-氧-戊-2-烯二酸二乙酯、4-氧-戊-2-烯二酸二異丙酯和 4_氧-戊-2-烯二酸二叔丁酯、或任何它們的組合;所述氧化劑是硝酸鈰銨;并且所述水解是 在選自包括以下的組中的堿存在下進(jìn)行的：碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉和氫氧化鋰，和任何 它們的組合。13. 根據(jù)權(quán)利要求6、8、9或10所述的方法，其中，所述方法是在選自包括以下的組中的 溶劑存在下進(jìn)行的：水、四氫呋喃、甲醇、芐醇、乙醇、叔丁醇、乙酸乙酯、乙腈、二氯甲烷、N， N-二甲基甲酰胺和乙酸或任何它們的組合。14. 根據(jù)權(quán)利要求8或權(quán)利要求10所述的方法，其中，所述步驟(i)是在選自包括以下的 組中的酸存在下進(jìn)行的:鹽酸、三氟乙酸和對(duì)甲苯磺酸、甲酸、或任何它們的組合。15. 根據(jù)權(quán)利要求6、8、9或10所述的方法，其中，所述方法在約-20°C至約150°C、優(yōu)選 約-10°C至約100°C的溫度范圍下進(jìn)行并且進(jìn)行約30分鐘至約72小時(shí)、優(yōu)選約30分鐘至約24 小時(shí)范圍的時(shí)長(zhǎng)。16. 根據(jù)權(quán)利要求6、8、9或10所述的方法，其中，所述步驟進(jìn)一步包括以下各項(xiàng)操作:獲 得的相應(yīng)化合物的沉淀或分離、或沉淀和分離的組合;并且其中，所述分離是通過選自包括 以下的組中的操作進(jìn)行的:加入水、猝滅、過濾和萃取、或以其任何順序的任何操作的組合。
【專利摘要】本公開涉及式1的化合物及獲得其的方法。所述式I的化合物在吡咯并喹啉醌(PQQ)、4,5-二氧-4,5-二氫-1H-吡咯[2,3-f]喹啉-2,7,9-三羧酸2-烯丙酯、5-乙氧基-5-羥基-4-氧-4,5-二氫-1H-吡咯[2,3-f]喹啉-2,7,9-三羧酸、5-羥基-6-(1,1,4-三氧-1λ*6*-1,2,5-噻唑烷-2-基)-1H-吲哚-2-羧酸及其藥學(xué)上可接受的鹽的合成中使用。通過式I的化合物作為中間體的所述化合物的合成采用最少的步驟數(shù)，導(dǎo)致較短的過程并且具有改善的效率以及多種其他優(yōu)勢(shì)。
【IPC分類】C07C205/56, C07D471/04, C07C205/12
【公開號(hào)】CN105473544
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201480044415
【發(fā)明人】戈文達(dá) 拉朱盧·加瓦拉, 加內(nèi)什·薩姆巴西瓦姆, 湯姆·托馬斯·皮蒂亞帕拉姆皮爾, 科拉曼加拉 拉溫德拉·錢德拉帕
【申請(qǐng)人】安瑟生物科技私人有限公司
【公開日】2016年4月6日
【申請(qǐng)日】2014年6月5日
【公告號(hào)】EP3004047A1, US9115128, US20140364613, WO2014195896A1