一種合成糠酸莫米松的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001 ]本發(fā)明屬于藥物的合成方法，具體涉及一種合成糠酸莫米松的方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 糠酸莫米松為一般合成的糖皮質(zhì)激素，具有抗炎、抗過敏、收縮血管、降低血管通 透性、抑制細(xì)胞分裂和止癢等作用，其特點(diǎn)表現(xiàn)在作用強(qiáng)度增加而副作用不成比例地增加， 且每天僅使用一次?？匪崮姿蓪ζべ|(zhì)激素治療有效的皮膚病，如神經(jīng)性皮炎、濕疹、異位 性皮炎、脂溢性皮炎及銀肩病等引起的皮膚炎癥和皮膚瘙癢有良好的治療效果。目前糠酸 莫米松生產(chǎn)工藝存在過程復(fù)雜、耗時長等缺點(diǎn)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 針對現(xiàn)有糠酸莫米松合成方法存在的諸多問題，本發(fā)明提供了一種合成糠酸莫米 松的方法。
[0004] 本發(fā)明采用以下技術(shù)方案:一種合成糠酸莫米松的方法，采用化合物1與糠酰氯進(jìn) 行酯化反應(yīng)的同時進(jìn)行氯代得到化合物2，反應(yīng)式如下所示：
步驟為：向反應(yīng)釜中加入二氯甲烷、化合物1、有機(jī)堿，降溫，滴加糠酰氯，升溫，攪拌反 應(yīng)至TLC監(jiān)控反應(yīng)完成（以化合物1的二氯甲烷溶液作為對照液，取少量反應(yīng)液為供試液，點(diǎn) 樣于GF254硅膠板，用體積比二氯甲烷：甲醇=20:1的混合溶劑展開，254nm紫外燈下檢視，供 試液不含有對照液的斑點(diǎn)，為反應(yīng)完成）;滴加酸液，調(diào)節(jié)反應(yīng)液呈酸性，萃取，合并有機(jī)相， 有機(jī)相含有化合物2。
[0005] 更為具體步驟如下： 采用化合物1與糠酰氯進(jìn)行酯化反應(yīng)的同時進(jìn)行氯代得到化合物2,化合物2在鹽酸存 在下開環(huán)生成化合物3(糠酸莫米松）。其具體制備反應(yīng)式如下：
上述G=烷烴(CnH2n+1)的磺?；蚍紵N(Ar)的磺酰基，烷烴的磺酰基中，優(yōu)選甲磺酰基； 芳烴的磺酰基中優(yōu)選對甲苯磺?；?。其中G優(yōu)選對甲苯磺?；?br>[0006] 其具體步驟如下：（1)向反應(yīng)釜中加入二氯甲烷、化合物1、有機(jī)堿。降溫至5°C以 下，滴加糠酰氯，升溫至25~30°C攪拌6小時，TLC檢測反應(yīng)完成（以化合物1的二氯甲烷溶液 作為對照液，取少量反應(yīng)液為供試液，點(diǎn)樣于GF254硅膠板，用體積比二氯甲烷：甲醇=20:1 的混合溶劑展開，254nm紫外燈下檢視，供試液不含有對照液的斑點(diǎn)，為反應(yīng)完成）；進(jìn)而將 其在10~20°C保溫并滴加1N鹽酸，調(diào)節(jié)pH至1~2,萃取，合并有機(jī)相，有機(jī)相含有化合物2， 直接進(jìn)行下一步反應(yīng)。
[0007] (2)向上述有機(jī)相中加入冰醋酸，冷卻至5°C以下，滴加濃度為37%的濃鹽酸攪拌 3h，進(jìn)而升溫至20~25°C攪拌約5h，TLC檢測反應(yīng)完成（以化合物2的二氯甲烷溶液為對照 液，取少量反應(yīng)液，靜置后取下層有機(jī)層為供試液，點(diǎn)樣于GF254硅膠板，用體積比二氯甲 烷：甲醇=20:1的混合溶劑展開，254nm紫外燈下檢視，供試液不含有對照液的主斑點(diǎn)，為反 應(yīng)完成）；分液，萃取，合并有機(jī)相，并用飽和氯化鈉溶液洗滌和無水硫酸鎂干燥，過濾，洗 滌，合并有機(jī)相，蒸餾;待溶液變渾濁，降溫至〇~5°C，保溫攪拌6h，過濾，濾餅洗滌，干燥，得 化合物3(即糠酸莫米松）；化合物3根據(jù)用途可直接使用或采用重結(jié)晶等方法精制提高純 度。
[0008] 所述步驟（1)中的有機(jī)堿為二乙胺，三乙胺，乙胺，二甲胺，三甲胺，丙胺，異丙胺， 丁胺，異丁胺，叔丁胺，己胺，吡啶，4-二甲胺基吡啶中的一種或多種，優(yōu)選三乙胺； 所述步驟（1)中化合物1與二氯甲燒的質(zhì)量體積比為1:4-1:15(g:mL)，優(yōu)選的，所述化 合物1與二氯甲烷的質(zhì)量體積比為l:6(g:mL); 所述步驟（1)中化合物1與有機(jī)堿的摩爾比為1:2-1:8,優(yōu)選的，所述化合物1與有機(jī)堿 的摩爾比為1:4; 所述步驟（1)中化合物1與糠酰氯的摩爾比為1:1.5-1:4，優(yōu)選的，所述化合物1與糠酰 氯的摩爾比為1:2; 所述步驟（1)中降溫至5°C以下，優(yōu)選-5~5°C; 所述步驟(2)中冰醋酸的加入量與步驟（1)中化合物1的質(zhì)量比為0.5: 1 -2: 1 (g: g)，優(yōu)選的，步驟(2)中冰醋酸的加入量與步驟(1)中化合物1的質(zhì)量比為1:1 (g: g); 所述步驟(2)中濃鹽酸的加入量與步驟（1)中化合物1的質(zhì)量比為0.5: 1 -4: 1 (g: g)，優(yōu)選的，步驟(2)中濃鹽酸的加入量與步驟(1)中化合物1的質(zhì)量比為2: 1 (g:g); 現(xiàn)有制備方法大多以9β，11β_環(huán)氧_17α，21-二羥基-16α-甲基-1，4-孕（留）二烯-3,2-二酮為起始物料，進(jìn)行磺酰化反應(yīng)得化合物1，然后再進(jìn)行21-位氯代反應(yīng)，得到氯代產(chǎn)物。 然后將氯代產(chǎn)物與糠酰氯成酯，得化合物2?，F(xiàn)有制備方法由化合物1制備得到化合物2需通 過兩步反應(yīng)。
[0009] 本制備方法通過改進(jìn)反應(yīng)條件，可直接用化合物1和糠酰氯反應(yīng)在酯化的同時進(jìn) 行氯代反應(yīng)，通過一步由化合物1制備得到化合物2,節(jié)省了反應(yīng)時間，提高了反應(yīng)收率，節(jié) 約了成本。
[0010] 本發(fā)明的有益效果:有效解決了原工藝路線長，反應(yīng)體系復(fù)雜，耗時長等不足。本 發(fā)明工藝簡單，反應(yīng)條件溫和，收率高，成本低，質(zhì)量高，原輔料價廉易得，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
【附圖說明】
[0011]圖1為采用本發(fā)明所制備的化合物2的紅外圖譜； 圖2為采用本發(fā)明所制備的化合物2的HPLC圖譜； 圖3為采用公知技術(shù)(US 4472393)制備所得化合物2的HPLC圖譜。
【具體實(shí)施方式】
[0012] 下面結(jié)合實(shí)施例對本發(fā)明做進(jìn)一步說明，所述僅為本發(fā)明的若干個具體實(shí)施形 式，對于本領(lǐng)域普通技術(shù)人員來說，還可以作出許多變形與改進(jìn)。所有未超出權(quán)利要求所述 的變形或改進(jìn)均應(yīng)視為本發(fā)明的范圍。
[0013] 實(shí)施例1: (1)化合物1的制備 向反應(yīng)釜中加入9β，11β-環(huán)氧-17α，21-二羥基-16α-甲基-1，4-孕（留）二烯-3，2-二酮 50g，吡啶300ml。待反應(yīng)液降溫至-5~5°C，將對甲苯磺酰氯30g加入反應(yīng)釜中，控溫-5~5°C 反應(yīng)9h;將反應(yīng)液中倒入3000ml水中，攪拌析出固體，將水層棄去，剩余物中加入380ml二氯 甲烷，攪拌10分鐘，分液，水層用二氯甲烷380ml萃取兩次。有機(jī)相用1N鹽酸調(diào)節(jié)pH=6~7,分 液，有機(jī)相用飽和碳酸氫鈉溶液調(diào)節(jié)pH=7~8;有機(jī)相用飽和食鹽水400ml洗滌;待有機(jī)相濃 縮至干，加入150ml二氯甲烷，室溫下滴加異丙醚250ml，繼續(xù)攪拌3h，過濾，干燥得化合物1 質(zhì)量為66g，收率93%。
[0014] (2)化合物2的制備 向反應(yīng)釜中加入二氯甲烷4.2kg，攪拌下加入化合物1質(zhì)量為526.6g，三乙胺質(zhì)量為 404.8g，待反應(yīng)釜降溫至-5~5°C，滴加糠酰氯質(zhì)量為261. lg。滴加完畢，將反應(yīng)釜升溫至25 ~30°C攪拌6h，TLC檢測反應(yīng)完成（以化合物1的二氯甲烷溶液作為對照液，取少量反應(yīng)液為 供試液，點(diǎn)樣于GF254硅膠板，用體積比二氯甲烷：甲醇=20:1的混合溶劑展開，254nm紫外燈 下檢視，供試液不含有對照液的斑點(diǎn)，為反應(yīng)完成）；進(jìn)而將其在10~20°C保溫并滴加1N鹽 酸，調(diào)節(jié)pH=l~2，水相分別用二氯甲烷1400g萃取2次;合并有機(jī)相，有機(jī)相中含有化合物2; 取少量該有機(jī)相，室溫下氮?dú)獯蹈珊螅M(jìn)行紅外及液相檢測，結(jié)果如下： 圖