1為本發(fā)明所制備的化合物2的紅外圖譜，數(shù)據(jù)為：2874,1725， 1661，1621，1451，1391，887，由圖1，圖2，圖3可知，本發(fā)明所制備的化合物2,紅外測試結(jié)果 與結(jié)構(gòu)相符，相同液相條件下保留時間與采用公知技術(shù)(US 4472393)制備所得化合物2的 保留時間一致，因此本發(fā)明可通過一步反應(yīng)制備化合物2。
[0015] (3)化合物3的制備 將上述產(chǎn)物置于10L反應(yīng)釜中，攪拌下加入冰醋酸527g，冷卻至-5~5°C。滴加濃度為 37%的濃鹽酸1053g，滴加完畢，保溫攪拌3h;進而升溫至20~25°C攪拌5h，TLC檢測反應(yīng)完成 (以化合物2的二氯甲烷溶液為對照液，取少量反應(yīng)液，靜置后取下層有機層為供試液，點樣 于GF254硅膠板，用體積比二氯甲烷：甲醇=20:1的混合溶劑展開，254nm紫外燈下檢視，供試 液不含有對照液的主斑點，為反應(yīng)完成）;分液，水層用二氯甲烷770g萃取2次，合并有機相， 用飽和氯化鈉溶液3800g洗滌4次，有機相加入無水硫酸鎂250g干燥。過濾，濾餅用二氯甲烷 300g洗滌。合并有機相，蒸餾至渾濁；降溫至0~5°C，保溫攪拌6h，過濾，濾餅用少量甲醇洗 滌，38~42°C干燥4h，得化合物3(即糠酸莫米松）。
[0016] 產(chǎn)品重約494g，摩爾收率95%(以化合物1計），純度99.9%。
[0017] 實施例2: (1)化合物1的制備 向反應(yīng)釜中加入9β，11β-環(huán)氧-17α，21-二羥基-16α-甲基-1，4-孕（留）二烯-3，2-二酮 50g，吡啶300ml。待反應(yīng)液降溫至-5~5°C，將甲磺酰氯15g加入反應(yīng)釜中，控溫-5~5°C反應(yīng) 9h，TLC檢測反應(yīng)完成;將反應(yīng)液中倒入3000ml水中，攪拌析出固體;將水層棄去，剩余物中 加入380ml二氯甲烷，攪拌10分鐘，分液，水層用二氯甲烷380ml萃取兩次;有機相用1N鹽酸 調(diào)節(jié)pH=6~7，分液，有機相用飽和碳酸氫鈉溶液調(diào)節(jié)pH=7~8;有機相用飽和食鹽水400ml 洗滌；待有機相濃縮至干，加入150ml二氯甲烷，室溫下滴加異丙醚250ml，繼續(xù)攪拌3h，過 濾，干燥得化合物1質(zhì)量為57g，收率94%。
[0018] (2)化合物2的制備 向反應(yīng)釜中加入二氯甲烷質(zhì)量為3.6kg，攪拌下加入化合物1質(zhì)量為450.6g、三乙胺質(zhì) 量為404.8g，待反應(yīng)釜降溫至-5~5°C，保溫滴加糠酰氯質(zhì)量為261. lg。滴加完畢，將反應(yīng)釜 升溫至25~30°C攪拌6h，TLC檢測反應(yīng)完成（以化合物1的二氯甲烷溶液作為對照液，取少量 反應(yīng)液為供試液，點樣于GF254硅膠板，用體積比二氯甲烷：甲醇=20:1的混合溶劑展開， 254nm紫外燈下檢視，供試液不含有對照液的斑點，為反應(yīng)完成）；進而將其在10~20°C保溫 并滴加1N鹽酸，調(diào)節(jié)pH=l~2,水相用二氯甲烷1400g萃取2次，合并有機相，直接進行下一步 反應(yīng)。
[0019] (3)化合物3的制備 將上述產(chǎn)物的二氯甲烷溶液置于10L反應(yīng)釜中，攪拌下加入冰醋酸451g，冷卻至-5~5 °C。滴加濃度為37%的濃鹽酸902g，滴加完畢，保溫攪拌3h;升溫至20~25°C攪拌5h。TLC檢測 (以化合物2的二氯甲烷溶液為對照液，取少量反應(yīng)液，靜置后取下層有機層為供試液，點樣 于GF254硅膠板，用體積比二氯甲烷：甲醇=20:1的混合溶劑展開，254nm紫外燈下檢視，供試 液不含有對照液的主斑點，為反應(yīng)完成）;分液，水層用二氯甲烷770g萃取2次，合并有機相， 用飽和氯化鈉溶液3800g洗滌4次，有機相加入無水硫酸鎂250g干燥，過濾，濾餅用二氯甲烷 300g洗滌;合并有機相，蒸餾至渾濁；降溫至0~5°C，保溫攪拌6h，過濾，濾餅用少量甲醇洗 滌，38~42°C干燥4h，得化合物3(即糠酸莫米松）。
[0020] 產(chǎn)品重約500g，摩爾收率96%(以化合物1計），純度99.9%。
【主權(quán)項】
1. 一種合成糠酸莫米松的方法，其特征在于:采用化合物1與糠酰氯進行酯化反應(yīng)的同 時進行氯代得到化合物2,反應(yīng)式如下：2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成糠酸莫米松的方法，其特征在于:化合物1中的G為烷烴的 磺?；蚍紵N的磺酰基。3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的合成糠酸莫米松的方法，其特征在于:化合物1中的G為甲磺酰 基或?qū)妆交酋；?. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成糠酸莫米松的方法，其特征在于:具體步驟如下： 采用化合物1與糠酰氯進行酯化反應(yīng)的同時進行氯代得到化合物2,化合物2在鹽酸存 在下開環(huán)生成化合物3糠酸莫米松； 其具體制備過程如下：5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的合成糠酸莫米松的方法，其特征在于： 其具體制備步驟為： (1) 向反應(yīng)釜中加入二氯甲烷、化合物1、有機堿，降溫，滴加糠酰氯，升溫至25~30°C攪 拌反應(yīng)至反應(yīng)完成;調(diào)節(jié)反應(yīng)液至酸性，萃取，合并有機相，此有機相含有化合物2; (2) 向上述有機相中加入冰醋酸，降溫，滴加濃度為37 %的濃鹽酸攪拌約3h;進而升溫 至20~25°C攪拌反應(yīng)至反應(yīng)完成;分液，萃取，合并有機相，洗滌后干燥;過濾，蒸餾至溶液 變渾濁，降溫至0~5°C攪拌析晶，過濾，濾餅洗滌，干燥，得化合物3。6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的合成糠酸莫米松的方法，其特征在于:所述步驟（1)中的有機 堿為二乙胺，三乙胺，乙胺，二甲胺，三甲胺，丙胺，異丙胺，丁胺，異丁胺，叔丁胺，己胺，吡 啶，4-二甲胺基吡啶中的一種或多種;所述步驟（1)中化合物1與二氯甲烷的質(zhì)量體積比g: mL為1:4-1:15;所述步驟（1)中化合物1與有機堿的摩爾比為1: 2-1:8;所述步驟（1)中化合 物1與糠酰氯的摩爾比為1:1.5-1: 4。7. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的合成糠酸莫米松的方法，其特征在于:所述步驟（1)中的有機 堿為三乙胺;所述步驟（1)中化合物1與二氯甲烷的質(zhì)量體積比g:mL為1:6;所述步驟（1)中 化合物1與有機堿的摩爾比為1:4;所述步驟(1)中化合物1與糠酰氯的摩爾比為1:2;所述步 驟(1)中溫度為-5~5°C。8. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的合成糠酸莫米松的方法，其特征在于:所述步驟(2)中化合物1 與冰醋酸的質(zhì)量比g: g為1: 0.5-1: 2 ;所述步驟（2)中化合物1與濃鹽酸的質(zhì)量比g: g為1: 0·5-1:4〇9.根據(jù)權(quán)利要求5所述的合成糠酸莫米松的方法，其特征在于:所述步驟(2)中化合物I 與冰醋酸的比例g: g為1:1;所述步驟(2)中化合物1與濃鹽酸的比例g: g為1:2。
【專利摘要】本發(fā)明屬于藥物的合成方法，具體涉及一種合成糠酸莫米松的方法即采用化合物1與糠酰氯進行酯化反應(yīng)的同時進行氯代得到化合物2，化合物2在鹽酸存在下開環(huán)生成糠酸莫米松。本發(fā)明有效解決了原工藝路線長，反應(yīng)體系復(fù)雜，耗時長等不足。本發(fā)明工藝簡單，反應(yīng)條件溫和，收率高，成本低，質(zhì)量高，原輔料價廉易得，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
【IPC分類】C07J17/00
【公開號】CN105481933
【申請?zhí)枴緾N201510996544
【發(fā)明人】馮永斌, 于勇, 馬春麗, 趙宗玉, 楊萍
【申請人】山東京衛(wèi)制藥有限公司
【公開日】2016年4月13日
【申請日】2015年12月25日