具有特定晶體習性的晶體和包含該晶體作為活性成分的藥物組合物的制作方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明設及盧立康挫的具有有用的晶體習性的晶體，其可作為藥物組合物的活性 成分，且設及包含該晶體作為活性成分的藥物組合物。
【背景技術】
[0002] 盧立康挫為抗真菌劑，其對真菌的作用非常優(yōu)異。目前，盧立康挫廣泛用作腳癖和 體癖的藥物或藥品，且其將被施用W作用于甲癖。關于盧立康挫的藥物制劑(藥品制劑），作 為待解決的已知問題包括，例如，形成立體異構化，例如，沈異構體或Z異構體，和施用后立 即引起晶體沉積(參見，例如，專利文獻1至6)。在上述施用后立即引起晶體沉積問題的背景 下，存在盧立康挫具有的溶出特征問題，已對其進行了大量調查或研究W獲得藥物制劑(藥 品制劑）。然而，由于藥物制劑系統(tǒng)長期儲存過程中引起的晶體沉積問題，不少制劑從藥物 制劑的候選物中被拒或不接受。該系統(tǒng)中的晶體沉積是有關有效濃度的議題，因此確認了 系統(tǒng)中的晶體沉積是一個重要問題。
[0003] 而且，還預期盧立康挫可應用于肺炎和陰道炎(vaginitis或colpitis)，而不限于 毛癖菌，因為盧立康挫具有強的抗真菌作用。特別是，對于運些疾病，盧立康挫還對毛滴蟲 具有抗原蟲作用，且盧立康挫還具有對衣原體的作用，毛滴蟲和衣原體很可能共存。因此， 相比于任何其它抗真菌劑，證實了盧立康挫預期能擴展其應用。在此背景下，認定盧立康挫 可用作陰道片劑或陰道栓劑W治療陰道炎。然而，在陰道片劑的情況下，盧立康挫對于任何 水性載體具有非常低的混合性能。因此，開發(fā)改善混合性能的任何手段是重要任務。
[0004] 另一方面，已知盧立康挫晶體通過從乙酸乙醋和正己燒的混合溶液進行重結晶而 獲得(參見專利文件7)。也進行了關于盧立康挫的晶形的研究(參見，例如，專利文件8)。
[0005] 現(xiàn)有技術文獻
[0006] 專利文獻：
[0007] 專利文件 1:W02007/102241;
[000引 專利文件 2:W02007/102242;
[0009] 專利文件 3:W02007/102243;
[0010] 專利文件 4:W02009/031642;
[0011] 專利文件 5:W02009/031643;
[0012] 專利文件 6:W02009/031644;
[0013] 專利文件 7:肝9-100279A;
[0014] 專利文件 8:CN103012385A。

【發(fā)明內容】

[001引技術問題
[0016]此外，根據(jù)本發(fā)明者迄今進行的研究，已發(fā)現(xiàn)了 W下事實。即，盧立康挫的晶系屬 于單斜晶體，但存在大量平面或表面，視情況在平面或表面上產(chǎn)生特定的生長。存在具有多 種不同晶體習性的晶體，包括例如，其中（11-1)平面為特定的晶體生長表面的晶體習性，其 中（021)平面為特定的晶體生長表面的晶體習性，和其中（011)平面為特定的晶體生長表面 的晶體習性。也發(fā)現(xiàn)了 W下事實。即，具有上述不同晶體習性的晶體，分別具有不同的物理 特征。因此，當選擇的晶體習性與應用相符時，可產(chǎn)生具有良好可用性的藥物組合物，盡管 組分相同。由于發(fā)現(xiàn)了不同的晶體習性，擴展了關于藥物組合物的應用范圍，包括，例如，藥 物制劑(藥品制劑)步驟的改善和最終產(chǎn)物質量的改善。因此，需要發(fā)現(xiàn)一種新的晶體習性。
[0017] 本發(fā)明在上述情況下做出，其一個目的是提供一種具有盧立康挫的新的晶體習性 的晶體，且擴展應用至藥物或藥品的可能性。
[0018] 問題的解決方案
[0019] 考慮到上述情形，本發(fā)明者不斷付出了辛勤研究和努力W尋求具有新的晶體習性 的晶體，W擴展盧立康挫應用至藥物或藥品的可能性。結果，發(fā)現(xiàn)了一種晶體，其具有(020) 平面為特定的晶體生長表面的晶體習性。因此估計，例如，相比其中（11-1)平面為特定的晶 體生長表面的另一已知晶體習性，該晶體習性對極性組分具有高親和力。因此，本發(fā)明最終 完成。即，本發(fā)明的主旨或特征如下。
[0020] <1〉盧立康挫晶體，其具有(020)平面為特定的晶體生長表面的晶體習性：
[0021]
[0022] <2〉根據(jù)<1〉的晶體，其中：
[0023] 包括在1(001)、1(100)、1(10-1)、1(011)、1(110)、I(U-1)、1(10-2)、I(U-2)、1(020)、1(021)、1(20-2)、 1(121)、1(013)、1(11-:3)和1(221)中的1(020)，在從具有高的峰強度的那些峰開始的順序中排第一位 或第二位;和
[0024] 1 (020)相對1(001)、1(100)、I (10-1)、I (011)、I (110)、I(u-l)、1(10-2)、I(U-2)、1 (020)、1(021)、 1(20-2)、1(121)、1(013)、I (11-3)和I (221)的總和不小于20 %，條件是：
[002引就在CuKa用作X-射線源的粉末X-射線衍射測量中在2目=5至35°范圍內檢測到的 衍射峰而言，對應于(001)平面、（100)平面、（10-1)平面、（011)平面、（110)平面、（11-1)平 面、（10-2)平面、（11-2)平面、（020)平面、（021)平面、（20-2)平面、（121)平面、（013)平面、 (11-3)平面和（221)平面的衍射峰的峰強度，分別稱為1(日日1)、1(1日日)、1(10-1)、1(011)、1(110)、 I(u-l)、1(10-2)、I(U-2)、1(020)、1(021)、1(20-2)、1(121)、1(013)、I(U-3)和 1(221)。
[0026] <3〉根據(jù)<1〉或<2〉的晶體，其中所述晶體為單斜晶體。
[0027] <4〉根據(jù)< 1〉至<3〉中任一項的晶體，其中所述晶體從可包含水的醇中重結晶。
[0028] <於盧立康挫晶體，其具有硫原子排列在特定的晶體生長表面的晶體習性。
[00巧] <於藥物活性成分，其包含<1〉至巧〉中任一項定義的晶體。
[0030] <7〉藥物組合物，其包含<1〉至巧〉中任一項定義的晶體或<6〉中定義的藥物活性成 分，W及藥物制劑的組分。
[0031] <8〉根據(jù)<7〉的藥物組合物，其中該藥物組合物的固體將直接給藥于患處。
[0032] <9〉根據(jù)<7〉或<8〉的藥物組合物，其中該藥物組合物為陰道片劑。
[0033] <10〉根據(jù)<7〉至<9〉中任一項的藥物組合物，其中糖作為藥物制劑的組分包含在 內。
[0034] <11〉根據(jù)<10〉的藥物組合物，其中所述糖為乳糖。
[0035] <12〉制備藥物組合物的制備方法，包括將<1〉至巧〉中任一項定義的晶體或<6〉中 定義的藥物活性成分溶解于極性溶劑。
[0036] < 13〉藥物組合物，其通過< 12〉中定義的制備方法制備。
[0037] 本發(fā)明的有益效果
[0038] 根據(jù)本發(fā)明，可提供一種盧立康挫的具有新的晶體習性的晶體，且可擴展應用至 藥物的可能性。
[0039] 附圖簡述
[0040] 圖1顯示本發(fā)明晶體和對比例的粉末X-射線衍射測量的結果。
[0041] 實施方案的描述
[0042] (1)本發(fā)明的盧立康挫晶體
[0043] 本發(fā)明的盧立康挫晶體的特征在于該晶