(013)平面、（11-3)平面和(221)平面的衍射峰的峰強(qiáng)度總和的比例。W下描述中也是如此。
[0079] 晶系:單斜晶體；
[0080] 空間群:P2i;
[0081] 晶格常數(shù)：
[0082] 狂= 9.0171(9) A
[0083] b= 8.167(1) Λ
[0084] G= 10,約8(1) A
[00 化]0 = 95.917(9)。
[0086] 姻子
[0087] R = 〇.〇46
[008引 Rw=0.047
[0089] 表 1
[0090]
[0091] *對(duì)應(yīng)于從單晶X-射線結(jié)構(gòu)分析數(shù)據(jù)計(jì)算的各晶體平面的衍射角的計(jì)算值
[0092] **每秒計(jì)數(shù)
[0093] <實(shí)施例2〉
[0094] 重結(jié)晶的溶劑變更為lOOmL甲醇和lOOmL水，且該操作W與實(shí)施例1相同的方式進(jìn) 行W得到7. Ig晶體。粉末X-射線衍射測(cè)量中該樣品的主要峰示于下表2。圖1顯示粉末X-射 線衍射測(cè)量的結(jié)果。
[00巧]表2 [0096]
[0097] <對(duì)比例1〉
[0098] 將200血乙酸乙醋-正己燒混合物溶液(5:1)添加至lOg盧立康挫，然后在60°C加熱 并溶解，同時(shí)進(jìn)行攬拌。通過在5°C使用冷卻水進(jìn)行攬拌使晶體沉積。通過過濾方式收集晶 體，然后通過在40°C吹氣48小時(shí)進(jìn)行干燥，從而獲得5g晶體。當(dāng)該樣品進(jìn)行粉末X-射線衍射 測(cè)量(X畑-DSCII;Rigaku Corporation制造，條件：X-射線源：CuKa，測(cè)量溫度：室溫，管電 壓:40kV，管電流:40mA，2目：5至35°，步距角：0.05° )，顯示W(wǎng)下峰特征結(jié)果。圖1顯示粉末X-射線衍射測(cè)量的結(jié)果。應(yīng)理解該樣品具有的特定晶體生長(zhǎng)表面為（11-1)平面，且該樣品不 為本發(fā)明的盧立康挫晶體。平面的鑒定W與實(shí)施例1相同的方式進(jìn)行。
[0099] 表 3
[0100]
[0101] <實(shí)施例3〉
[0102] 盧立康挫的直接作用通過使用陰道毛滴蟲（臨床分離的菌株)研究。即，制備其中 將從正己燒和乙酸乙醋中重結(jié)晶的5.08mg對(duì)比例1的盧立康挫添加至"毛滴蟲培養(yǎng)基F" (化ji Pharma Co.，Ltd.制備）的樣品，制備其中添加5.08mg實(shí)施例2的晶體的樣品，且制備 其中添加化L水的樣品（對(duì)照）。向其中添加200mL 3.93X105個(gè)/mL的陰道毛滴蟲培養(yǎng)物，然 后在37°C培養(yǎng)4天，毛滴蟲個(gè)體的數(shù)量在血細(xì)胞計(jì)數(shù)器上計(jì)數(shù)。結(jié)果示于表4。在Ξ個(gè)樣品之 間不大于1%的顯著性水平證實(shí)了顯著差異。因此，應(yīng)理解本發(fā)明的晶體在固態(tài)反應(yīng)性方面 是優(yōu)異的。
[010；3]表 4
[0104] ___
[0105] <實(shí)施例4〉
[0106] 根據(jù)下表5所示的制劑制備片劑，且測(cè)量硬度。PTB31U由化arma Test Gm地制造） 用作硬度計(jì)量器。關(guān)于片劑制備條件，該片劑制備噸/cm2的片劑制備壓力通過使用研棒 和9πιπιΦ的研鉢進(jìn)行。在對(duì)比例中，該操作W上述相同方式進(jìn)行，其使用用正己燒-乙酸乙醋 重結(jié)晶得到的晶體(對(duì)比例1)。表6顯示6個(gè)樣品的平均值。根據(jù)該結(jié)果，應(yīng)理解本發(fā)明的晶 體具有高硬度，且可嚴(yán)格分離或隔離酸性組分和堿性組分。
[0107] 表5
[ο…引組分 %質(zhì)量
[0109] 乳糖 50
[0110] 盧立康挫 50
[0111] 表6
[01。] 細(xì) 硬度(Ν)
[0113] 實(shí)施例2的晶體73.7±4.2
[0114] 對(duì)比例1的晶體29.1±3.0
[0115] <實(shí)施例於
[0116] 稱重20mg各晶體，向其中添加2ml乙醇，然后通過在30°C靜置2小時(shí)而儲(chǔ)存。目測(cè)確 認(rèn)溶解狀態(tài)。結(jié)果示于表7。因此，應(yīng)理解本發(fā)明的晶體容易溶于極性溶劑。
[0117] 表7 晶體 溶解狀態(tài) 實(shí)施例1的蟲體 沒發(fā)現(xiàn)晶體
[011 引 實(shí)施例2的蟲體 沒發(fā)現(xiàn)晶體 對(duì)化例1的蟲體 在底部發(fā)現(xiàn)晶體
[0119] 工業(yè)應(yīng)用性
[0120] 本發(fā)明可用于藥物制劑。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 盧立康挫晶體，其具有(020)平面為特定的晶體生長(zhǎng)表面的晶體習(xí)性：2. 根據(jù)權(quán)利要求1的晶體，其中： 包括在I (OOl)、1(100)、1(10-1)、I(Oll)、I(Iio)、I (U-I)、1(10-2)、I (U-2)、1(020)、1(021)、1(20-2)、1(121)、 I (013)、I (11-:3)和1(221)中的1 (020)，在從具有高的峰強(qiáng)度的那些峰開始的順序中排第一位或第 二位;和 I (020)才百對(duì)I (OOl)、I (100)、I (10-1)、I (Oll)、I (110)、I (U-I)、I (10-2)、I (U-2)、I (020)、I (021)、I (20-2)、 I (121)、I (013)、I (11-3)和 1(22^ 的總和不小于20 %，條件是： 就在CuKa用作X-射線源的粉末X-射線衍射測(cè)量中在2目=5至35°范圍內(nèi)檢測(cè)到的衍射 峰而言，對(duì)應(yīng)于（OOl)平面、（100)平面、（10-1)平面、（Oll)平面、（110)平面、（11-1)平面、 (10-2)平面、（11-2)平面、（020)平面、（021)平面、（20-2)平面、（121)平面、（013)平面、（11-3)平面和（221)平面的衍射峰的峰強(qiáng)度，分別稱為I(OOi)、I (1日日)、1(10-1)、I(Oii)、I (110)、I (IH)、 1(10-2)、I (U-2)、1(020)、1(021)、I (20-2)、1(121)、1(013)、I (U-3)和 1(221)。3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2的晶體，其中所述晶體為單斜晶體。4. 根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)的晶體，其中所述晶體從可包含水的醇中重結(jié)晶。5. 盧立康挫晶體，其具有硫原子排列在特定的晶體生長(zhǎng)表面的晶體習(xí)性。6. 藥物活性成分，其包括權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)所定義的晶體。7. 藥物組合物，其包含權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)所定義的晶體或權(quán)利要求6所定義的藥 物活性成分，W及藥物制劑組分。8. 根據(jù)權(quán)利要求7的藥物組合物，其中該藥物組合物的固體將直接給藥于患處。9. 根據(jù)權(quán)利要求7或8的藥物組合物，其中所述藥物組合物為陰道片劑。10. 根據(jù)權(quán)利要求7至9中任一項(xiàng)的藥物組合物，其中糖作為藥物制劑的組分包含在內(nèi)。11. 根據(jù)權(quán)利要求10的藥物組合物，其中所述糖為乳糖。12. 制備藥物組合物的制備方法，包括在極性溶劑中溶解權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)所定 義的晶體或權(quán)利要求6所定義的藥物活性成分的步驟。13. 藥物組合物，其通過權(quán)利要求12所定義的制備方法制備。
【專利摘要】本發(fā)明的一個(gè)目的是提供一種盧立康唑的具有新的晶體習(xí)性的晶體，且擴(kuò)展應(yīng)用至藥物的可能性。本發(fā)明公開了盧立康唑晶體，其具有(020)平面為特定的晶體生長(zhǎng)表面的晶體習(xí)性。
【IPC分類】A61P31/10, A61K31/4178, C07D409/06
【公開號(hào)】CN105518002
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201480048566
【發(fā)明人】增田孝明, 后藤誠(chéng), 金田秀男
【申請(qǐng)人】寶麗制藥股份有限公司, 日本農(nóng)藥株式會(huì)社
【公開日】2016年4月20日
【申請(qǐng)日】2014年4月11日
【公告號(hào)】EP3041837A1, US20160168136, WO2015033612A1