N((C 廣 C6)烷基）2、-N(C 廣 C6)烷基 C(S)N((C 廣 C6)烷基）2、-C0NH( C廣C6)烷基、-0C0NH( C廣C6)烷基-C0N( (C廣C6)烷基）2、-C (S) (C廣C6)烷基、-S (0) P (C廣 C6)烷基、-S(0)pN 此、-S(0)pNH(C 廣 C6)烷基、-S(0)pN((C 廣 C6)烷基）2、-C0(C 廣 C6)烷基、-OCO (扣-〔6)烷基、-(：(0)0((：廣〔6)烷基、-0(：(0)0((：1-〔6)烷基、-"0化或-(：02山更具體地，所述取 代基選自面素、-CN、-〇H、-N此、（C廣C4)烷基、（C廣C4)面代烷基、（C廣C4)烷氧基、苯基和(C3-C7)環(huán)烷基。在本發(fā)明范圍內(nèi)，所述"取代"還是指包括其中氨原子被気原子替代的情況。P是 具有1或2的值的整數(shù)。
[0269] 取代的化e上的適合的取代基包括任意芳族碳上的1-5個(gè)取代基，所述取代基選自 F、C1、化、I、-CH3、-OH、-CN、胺、-N02或-0CH3。實(shí)例包括化e (2 ' -F)、陸e (2 ' -C1)、Phe (2 ' -化）、 Phe(2'-I)、Phe(2'-CN)Jhe(2'-〇l3)Jhe(2'-〇CH3)、Phe(2'-CF3)、Phe(2'-N〇2)Jhe(3'-F)Jhe(3'-Cl)、Phe(3'-^)Jhe(3'-I)、Phe(3'-CN)、I%e(3'-ai3)Jhe(3'-0CH3)、Phe(3'-CF3)、Phe(3'-N〇2)、Wie(4'-F)Jhe(4'-Cl)、Phe(4'-Br)、Phe(4'-I)、Phe(4'-CN)Jhe(4'-CH3)、Phe(4'-〇ra3)Jhe(4'-(F3)、I%e(4'-N〇2)、Phe(4'-t-Bu)Jhe(2'，4'-:F)、Phe(2'， 4'-二Cl)、曲e(2'，4'-二化）Jhe(2'，4'-二I)、Phe(2'，4'-二-CN)、Phe(2'，4'-二-C曲）、 化6(2'，4'-二-OC出）Jhe(3'，4'-二F)、Phe(3'，4'-二Cl)Jhe(3'，4'-二化）、曲6(3'，4'-二I)、Phe(3'，4'-二-CN)、Phe(3'，4'-二-CH3)、Wie(3'，4'-二-0CH3)、Wie(3'，5'-二F)、Phe (3'，5'-二Cl)、曲e(3'，5'-二化）、曲e(3'，5'-二I)、Phe(3'，5'-二-CN)、Phe(3'，5'-二 邸3)、陸e(3'，5'-二-0CH3)或化e(3'，4'，5'-SF)。
[0270] 取代的化s上的適合的取代基包括任意可取代環(huán)原子上的1-3個(gè)取代基，所述取代 基選自F、C1、化、I、-C曲、-OH、-CN、胺、-N02、芐基或-0C曲。實(shí)例包括1 -甲基-組氨酸和3-甲 基-組氨酸。
[0271]命名"(氨基酸V'是指重復(fù)η次的氨基酸。例如，命名"(Pro)2"或"(Arg)3"是指分別 重復(fù)2次或3次的脯氨酸或精氨酸。
[0272] 本文公開的化合物的藥學(xué)上可接受的鹽包括在本發(fā)明內(nèi)。例如，可W通過使所述 化合物與適合的有機(jī)酸或無機(jī)酸反應(yīng)得到包含胺或其它堿性基團(tuán)的化合物的酸式鹽，得到 藥學(xué)上可接受的陰離子鹽形式。陰離子鹽的實(shí)例包括乙酸鹽、苯橫酸鹽、苯甲酸鹽、碳酸氨 鹽、酒石酸氨鹽、漠化物、乙二胺四乙酸巧、右旋精腦橫酸、碳酸鹽、氯化物、巧樣酸鹽、二鹽 酸鹽、乙二胺四乙酸鹽、乙二橫酸鹽、依托酸鹽、乙橫酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽 (glyc巧tate)、葡糖酸鹽、谷氨酸鹽、乙二醇基對(duì)氨基苯腫酸鹽(glycollylarsanilate)、己 基間苯二酪酸鹽化exylresorcinate)、氨漠酸鹽、鹽酸鹽、徑基糞甲酸鹽、艦化物、徑乙基橫 酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、扁桃酸鹽、甲橫酸鹽、甲基硫酸鹽、粘酸鹽、糞 橫酸鹽、硝酸鹽、撲酸鹽、泛酸鹽、憐酸鹽/二憐酸鹽（diphospate)、聚半乳糖酸鹽、水楊酸 鹽、硬脂酸鹽、次醋酸鹽、班巧酸鹽、硫酸鹽、較酸鹽、酒石酸鹽、茶氯酸鹽、甲苯橫酸鹽、Ξ乙 基艦和Ξ氣乙酸鹽。
[0273] 可W通過與適合的堿反應(yīng)制備包含酸性官能團(tuán)的化合物的鹽?？蒞使用得到藥學(xué) 上可接受的陽(yáng)離子的堿制備運(yùn)種藥學(xué)上可接受的鹽，包括堿金屬鹽(尤其是鋼和鐘）、堿± 金屬鹽(尤其是巧和儀）、侶鹽和錠鹽，W及由生理學(xué)可接受的堿形成的鹽，例如Ξ甲胺、Ξ 乙胺、嗎嘟、郵晚、贓晚、甲基化晚、二環(huán)己胺、N，N'-二芐基乙二胺、2-徑基乙胺、雙-(2-徑基 乙基)胺、立-(2-徑基乙基)胺、普魯卡因、二芐基贓晚、去氨秋胺、N，N'-雙去氨秋胺、葡萄糖 胺、N-甲基葡萄糖胺、可力下、奎寧、哇嘟和堿性氨基酸，例如賴氨酸和精氨酸。
[02W 藥物組合物
[0275] 本發(fā)明還設(shè)及藥物組合物:其包含:離子配合物，該離子配合物包含：陽(yáng)離子多膚； 選自如下的陰離子賦形劑:PEG-簇酸;具有10或W上個(gè)碳原子的脂肪酸；陰離子憐脂;及其 組合;和藥學(xué)上可接受的載體。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述藥物組合物還包含如下所述的另外 的賦形劑（例如簇甲基纖維素（CMC))。例如，本文所述的任意陰離子憐脂類 (地OS地olipids)可W與簇甲基纖維素 (CMC)組合，例如mPEG-2000-DS陽(yáng)和CMC的組合。
[0276] 所述陽(yáng)離子膚和陰離子賦形劑的濃度比根據(jù)多膚中的陽(yáng)離子電荷與陰離子賦形 劑的電荷的摩爾比確定。例如，相對(duì)于多膚的一個(gè)正電荷，陰離子賦形劑的量可W為1:1-1: 10。對(duì)于多膚中另外的正電荷，可W由此調(diào)整陰離子賦形劑的比例。通過改變?cè)摫壤齼?nèi)陰離 子賦形劑的量，可W調(diào)節(jié)多膚的體內(nèi)釋放特性。較高的比例典型地可W產(chǎn)生提供多膚從施 用部位的釋放比較低比例緩慢的組合物。
[02W]本發(fā)明藥物組合物中的術(shù)語(yǔ)"藥學(xué)上可接受的載體"是指生物相容性極性液體。液 體的極性有助于維持配合物的離子形式。生物相容性極性液體包括、但不限于PEG(聚乙二 醇，例如具有100-5000的平均分子量的聚乙二醇）、多元醇(例如丙二醇(PG)、S丙二醇、甘 油）、乙醇、節(jié)醇、DMS0、NMP、DMF、水、抑緩沖溶液及其混合物。應(yīng)當(dāng)理解，如下所述的另外的 稀釋劑和另外的賦形劑可W包括在所述藥物組合物中。
[0278] 在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的藥物組合物在注入個(gè)體時(shí)形成藥物儲(chǔ)庫(kù)。在一些實(shí) 施方案中，在注入個(gè)體后所述藥物儲(chǔ)庫(kù)隨時(shí)間釋放活性化合物。在一個(gè)方面，所述藥物組合 物的至少部分沉淀W形成藥物儲(chǔ)庫(kù)，并且在注入個(gè)體時(shí)隨時(shí)間釋放藥理學(xué)活性化合物。在 一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物考慮到了適合于在體內(nèi)生成用于緩釋穩(wěn)態(tài)治療有效水平 的多膚的藥物儲(chǔ)庫(kù)的高濃度的結(jié)構(gòu)式(I)的多膚。制劑中結(jié)構(gòu)式(I)的多膚的濃度范圍的實(shí) 例約為0.000山旨加心約1 OOmg/mL。
[0279] 本發(fā)明的藥物組合物可W包括另外的賦形劑(本文中也稱作輔助賦形劑）。另外的 賦形劑的適合的實(shí)例包括如本文所定義的抑穩(wěn)定緩沖劑、防腐劑、表面活性劑、穩(wěn)定劑、抗 氧化劑、張度劑和離子和非離子聚合物。
[0280] 可W加入運(yùn)類輔助賦形劑W有助于形成離子配合物的均勻混懸液和分散液，乃至 疏水性類型的陰離子賦形劑，例如，脂質(zhì)或脂肪酸。輔助賦形劑的種類包括分散劑和乳化 劑，例如卵憐脂、大豆油、藍(lán)麻油、migliol、聚乙二醇(麗范圍在200-5，000)、甲基纖維素和 簇甲基纖維素。
[0281] 本文所用的術(shù)語(yǔ)"表面活性劑"是指傾向于降低其中溶解的液體的表面張力的表 面活性試劑或物質(zhì)。適合的表面活性劑包括聚山梨醇醋類、伯洛沙姆類、Triton、十二燒硫 酸鋼、月桂硫酸鋼和甜菜堿。例如，表面活性劑包括聚氧乙締(20)月桂山梨坦(Tween?20， 例如來自51邑1113-41化1證）、聚氧乙締（20)棟桐山梨坦(1'野66拉@40)、聚氧乙締（20)去水山 梨糖醇單油酸醋(Tween? 80 )、泊洛沙姆188、聚氧乙締-聚氧丙締嵌段共聚物(Pluronic汲 F-68,例如來自 Sigma-Aldrich)、聚乙二醇660-12-徑基硬脂酸醋（S〇lut〇l?HS 15，BASF)、 挪油酷胺丙基甜菜堿、亞油酷基甜菜堿(linoleyl betaine)、肉豆違基甜菜堿、嫁蠟基甜菜 堿、聚乙氧基化藍(lán)麻油(Oremophoi·?，目前Kolliphor BASF)和卵憐脂。
[0282] 本文所用的術(shù)語(yǔ)"張度劑"是指用于調(diào)節(jié)制劑張度的物質(zhì)。張度通常是指通常相對(duì) 于人血清的溶液滲透壓。制劑可W是低滲的、等滲的或高滲的。制劑典型地優(yōu)選是等滲的。 等滲制劑是液體或由固體形式例如凍干形式再溶解的液體，且表示具有與它所對(duì)比的一些 其它溶液相同張度的溶液，例如生理鹽水溶液和血清。張度劑可W有助于減輕注射時(shí)的疼 痛和刺激。適合的張度劑包括葡萄糖、甘油、徑乙基淀粉、乳糖、甘露糖醇（例如D-甘露糖 醇）、棉子糖、山梨醇、薦糖、海藻糖、氯化鋼、氯化巧、氯化儀和氯化鐘。
[0283] 本文所用的術(shù)語(yǔ)"緩沖劑"表示穩(wěn)定藥物組合物抑的賦形劑。適合的緩沖劑是本領(lǐng) 域眾所周知的且可W在文獻(xiàn)中找到。適合的緩沖劑的實(shí)例包括組氨酸-緩沖劑、巧樣酸鹽-緩沖劑、班巧酸鹽-緩沖劑、乙酸鹽-緩沖劑和憐酸鹽-緩沖劑或其混合物。最優(yōu)選的緩沖劑 包含巧樣酸鹽α-組氨酸或心組氨酸和心組氨酸鹽酸鹽的混合物。另外優(yōu)選的緩沖劑是巧 樣酸鹽緩沖劑。與所用緩沖劑獨(dú)立地，可W使用本領(lǐng)域公知的酸或堿調(diào)整抑，例如鹽酸、乙 酸、憐酸、硫酸和巧樣酸、氨氧化鋼和氨氧化鐘。
[0284] 適合于作為另外的賦形劑使用的離子聚合物包括離子簇甲基纖維素(CMC)、透明 質(zhì)酸、聚（谷氨酸）、聚（天冬氨酸）、聚(谷氨酸-共-甘氨酸）、聚（天冬氨酸-共-甘氨酸）、聚 (谷氨酸-共-丙氨酸）、聚(天冬氨酸-共-丙氨酸）、甘醇酸淀粉鋼、多聚半乳糖醒酸、聚(丙締 酸）、角叉菜膠和藻酸。
[028引在一些實(shí)施方案中，CMC具有約5,000-約700,000的平均分子量。在一些實(shí)施方案 中，甲基纖維素和簇甲基纖維素可W有助于調(diào)節(jié)所述離子配合物的粘度，W增強(qiáng)活性化合 物的藥物儲(chǔ)庫(kù)的緩釋并且在注入個(gè)體時(shí)隨時(shí)間釋放活性化合物。
[0286] 適合于作為另外的賦形劑使用的非離子聚合物包括具有約100-100,000、例如約 100-約60,000、例如約100-約10,000例如約100-約5000的麗的聚乙二醇。其它分子量范圍 包括約200-約60，000。中性聚合物的適合的實(shí)例包括PEG-3350和陽(yáng)G-3400。聚乙二醇聚合 物包括陽(yáng)G和mPEG，其可W為一甲氧基或二甲氧基。陽(yáng)G在結(jié)構(gòu)上可W如下所示：
[0287] 冊(cè)-(CH2CH20、-CH2CH2-OH
[0288] 其中V'的值隨分子量改變。例如，PEG-3500酸具有3,500的分子量。
[0289] mPEG可W具有如下兩種結(jié)構(gòu)之一：
[0290] 一甲氧基mPEG: C出0-(C此C此0)n-C此C此-OH。一端被甲氧基封端，而另一端具有徑 基(0H)基團(tuán)。
[0291] 二甲氧基mPEG:C出〇-(CH2CH2〇)n-CH2CH2-〇C出。兩端均被甲氧基封端。
[0292] 可W向本發(fā)明的藥物組合物中加入稀釋劑，W便進(jìn)一步溶解或混懸本發(fā)明的離子 配合物。稀釋劑包括生物相容性材料，例如低粘度的非水可注射的液體。低粘度的非水可注 射的液體包括藍(lán)麻油、植物油、礦物油、角整締、單酸甘油醋類、二脂酷甘油醋類、甘油Ξ醋 類或甘油醋類的混合物。在一些實(shí)施方案中，所述稀釋劑是Μ培fyof812(來自Sasol Gm地， Germany)、L如化C⑥WL1；349(辛酸甘油醋，來自Gattefosse company，F(xiàn)rance)或類脂MCT (來自Lipoid 公司，Germany)等。
[0293] 本文所用的"藥物儲(chǔ)庫(kù)"是指可W在注射本發(fā)明的藥物組合物后形成的沉淀。運(yùn)些 組合物可W在注入個(gè)體時(shí)形成活性化合物的緩釋藥物儲(chǔ)庫(kù)并且隨時(shí)間釋放活性化合物。在 一個(gè)方面，在注入個(gè)體時(shí)，組合物的至少部分沉淀并且隨時(shí)間釋放藥理學(xué)活性化合物。
[0294] "防腐劑"是加入到制劑中減少制劑中細(xì)菌活動(dòng)或不期望的化學(xué)改變的化合物。防 腐劑的實(shí)例包括節(jié)醇、乙醇、甲醇、異丙醇、對(duì)徑基苯甲酸下醋、對(duì)徑基苯甲酸乙醋、對(duì)徑基 苯甲酸甲醋、對(duì)徑基苯甲酸丙醋、cathechol、2-氯酪、間-甲酪、苯酪、間苯二酪、木糖醇、2， 6-二甲基環(huán)己醇、2-甲基-2,4-戊二醇、聚乙締化咯燒酬、節(jié)索氯錠、硫柳隸（硫柳隸 (thimersosal))、苯甲酸、苯扎氯錠、Ξ氯叔下醇、苯甲酸鋼、丙酸鋼和西化氯錠。 巧29引治療方法
[0296] 本發(fā)明設(shè)及所述離子配合物和包含它們的藥物組合物在治療患有響應(yīng)于所述離 子配合物的陽(yáng)離子多膚具有的藥理學(xué)活性的疾病或障礙的個(gè)體中的用途。在一個(gè)實(shí)施方案 中，待治療的障礙響應(yīng)于需要治療的個(gè)體的MC4R調(diào)節(jié)。該方法包括對(duì)所述個(gè)體適用有效量 的包含MC4R調(diào)節(jié)劑、例如本文所述的式I中所述的那些作為陽(yáng)離子多膚的離子配合物。在一 個(gè)具體的實(shí)施方案中，響應(yīng)于MC4R調(diào)節(jié)的障礙包括1型糖尿病、2型糖尿病、肥胖、膜島素抵 抗、代謝綜合征、男性勃起功能障礙、女性性功能障礙、非酒精性脂肪肝病、非酒精性脂肪性 肝炎、物質(zhì)濫用障礙，包括酒精中毒性進(jìn)食障礙、惡病質(zhì)、炎癥和焦慮。
[0297] 在一些實(shí)施方案中，包含式I的陽(yáng)離子多膚的離子配合物和藥物組合物對(duì)于MC4R 和黑皮質(zhì)素-3受體(MC3R)的選擇性和性能高于對(duì)黑皮質(zhì)素-1受體(MC1R)。本發(fā)明的離子配 合物和藥物組合物可W減少或消除不期望的副作用，如血壓效應(yīng)增加、屯、率增加、對(duì)性喚起 的不期望的作用和皮膚色素沉著增加。
[0298] 本文所用的短語(yǔ)"響應(yīng)于黑皮質(zhì)素-4受體調(diào)節(jié)的障礙"是指可W通過活化(激動(dòng)） 或抑制MC4R治療的任意障礙。運(yùn)類障礙的實(shí)例在下文中詳細(xì)描述。
[0299] 本文所用的術(shù)語(yǔ)"調(diào)節(jié)劑"是指與祀受體發(fā)生相互作用并且影響其生物功能的化 合物。調(diào)節(jié)劑的實(shí)例包括全激動(dòng)劑、部分激動(dòng)劑、中性括抗劑和反激動(dòng)劑。
[0300] 本文所用的術(shù)語(yǔ)"激動(dòng)劑"是指天然存在的或合成的在與其本文的祀標(biāo)MC4R發(fā)生 相互作用（例如與之結(jié)合)時(shí)將MC4R的信號(hào)傳導(dǎo)活性升至高于其基礎(chǔ)水平的任意化學(xué)化合 物。激動(dòng)劑可W是超興奮劑（即能夠產(chǎn)生大于祀受體的內(nèi)源性激動(dòng)劑的最大響應(yīng)且由此具 有100% W上效能的化合物）、全激動(dòng)劑（即在受體占據(jù)和活化之后引起最大響應(yīng)的化合物） 或部分激動(dòng)劑（即可W活化受體、但不能引起受體系統(tǒng)的最大響應(yīng)的化合物）dMC4R激動(dòng)劑 的實(shí)例如在下文中詳細(xì)描述。
[0301] 本文所用的術(shù)語(yǔ)"括抗劑"是指在與其本文的祀標(biāo)MC4R發(fā)生相互作用(例如與之結(jié) 合)時(shí)W劑量依賴性方式阻斷激動(dòng)劑化合物與MC4R的信號(hào)傳導(dǎo)活性的任意化學(xué)化合物。
[0302] 本文所用的術(shù)語(yǔ)"反激動(dòng)劑"是指在與其本文的祀標(biāo)MC4R發(fā)生相互作用（例如與之 結(jié)合)時(shí)W劑量依賴性方式降低MC4R的信號(hào)傳導(dǎo)活性的基礎(chǔ)水平的任意化學(xué)化合物。
[0303] 本文所用的"有效量"是指W治療或預(yù)防方式足W治療目標(biāo)障礙的作為離子配合 物或包含該離子配合物的藥物組合物的藥理活性劑的用量。有效量的實(shí)例典型地約為 0.000 Img/kg體重-約500mg/kg體重。實(shí)例范圍約為0.00 Img/kg體重-約500mg/kg。例如，有 效量可W約為0. 〇〇5mg/kg-約500mg/kg。在其它實(shí)例中，該范圍約為0.000 Img/kg-約5mg/ kg。在其它實(shí)例中，有效量約為0.0Img/kg體重-50mg/kg體重或0.0Img/kg體重-20mg/kg體 重。
[0304] 本文所用的術(shù)語(yǔ)"第二種活性劑"包括任意活性藥物成分(API),在與本文所述的 膚組合時(shí)，其增強(qiáng)由單獨(dú)的本文所述的膚產(chǎn)生的治療作用或顯示與本文所述的膚的協(xié)同作 用（即顯示大于累加作用的聯(lián)合作用）。本文所用的"增強(qiáng)的治療作用"包括非協(xié)同作用的改 善的治療特性。增強(qiáng)的治療作用的實(shí)例包括降低的本文所述的膚的有效劑量、本文所述的 膚的延長(zhǎng)的治療窗等?？蒞施用一種或多種第二種活性劑。第二種活性劑的實(shí)例在下文中 詳細(xì)描述。
[030引可W在本文所述的膚施用之前、與之同時(shí)或之后施用第二種活性劑。因此，可W將 本文所述的膚和第二種活性劑在單一制劑中一起施用或可W將它們?cè)趩为?dú)的制劑中例如 同時(shí)或依次施用。例如，如果本文所述的膚和第二種活性劑在單獨(dú)的組合物中依次施用，貝U 可W將本文所述的膚在第二種治療劑之前或之后施用。此外，可W將本文所述的膚和第二 種活性劑使用類似的給藥方案施用。例如，本文所述的膚和第二種治療劑可W具有不同的 半衰期和/或W不同的時(shí)間期限起作用，使得將本文所述的膚W比第二種治療劑更大的頻 率施用，或反之亦然。最終，可W在本文所述的膚之后施用第二種活性劑，作為連續(xù)施用兩 種治療劑的結(jié)果，可W進(jìn)一步增強(qiáng)治療效能。可W將本文所述的膚或第二種活性劑緊急地 或長(zhǎng)期施用。
[0306] 可W通過共同施用第一種用量的具有MC4R調(diào)節(jié)劑活性的化合物或其藥學(xué)上可接 受的鹽和第二種用量的至少一種第二種活性劑實(shí)現(xiàn)本發(fā)明方法或組合物中的有效量。在一 個(gè)實(shí)施方案中，可相應(yīng)的有效量各自施用本文所述的膚和第二種活性劑（即如果單獨(dú) 施用可W為治療有效各自用量）。在另一個(gè)實(shí)施方案中，W單獨(dú)不提供治療作用的用量(亞 治療劑量)各自施用本文所述的膚和第二種活性劑。在另一個(gè)實(shí)施方案中，可有效量施 用本文所述的膚，而W亞治療劑量施用第二種活性劑。在另一個(gè)實(shí)施方案中，可亞治療 劑量施用本文所述的膚，而W有效量施用第二種活性劑。在實(shí)施例實(shí)施方案中，本文所述的 膚和第二種活性劑的組合顯示比單獨(dú)的本文所述的膚或第二種活性劑增強(qiáng)的治療作用或 協(xié)同作用。
[0307] 可W使用用于評(píng)價(jià)藥物相互作用的適合的方法確定協(xié)同作用的存在。適合的方法 包括，例如Sigmoid-Emax方程化olford，N.H.G.和Scheine;r，L.B.，Clin.Pha;rmacokinet.6: 429-453(1981))、Loewe 加和性方程（Loewe，S.和 Muischnek，H.， Arch. Exp. Pathol. Pharmacol. 114 :313-326( 1926))和中間-效應(yīng)方程（Chou，T.C.和 Talalay，P.，Adv.Enzyme Regul. 22:27-55(1984))。上文設(shè)及的每個(gè)方程可W配有實(shí)驗(yàn)數(shù) 據(jù)，生成相應(yīng)的示意圖，W輔助評(píng)價(jià)藥物組合的作用。與上文設(shè)及的方程相關(guān)的相應(yīng)示意圖 分別是濃度-效應(yīng)曲線、等效線圖解曲線和聯(lián)合指數(shù)曲線。
[0308] 本文所用的"個(gè)體"是指哺乳動(dòng)物，優(yōu)選人，但還可W指需要獸醫(yī)治療的動(dòng)物，例如 陪伴動(dòng)物（例如狗、貓等）、農(nóng)場(chǎng)動(dòng)物(例如牛、綿羊、豬、馬等）和實(shí)驗(yàn)室動(dòng)物(例如大鼠、小 鼠、豚鼠等）。
[0309] 本文所用的"治療"包括部分或基本上實(shí)現(xiàn)延遲、抑制或預(yù)防與目標(biāo)障礙相關(guān)的臨 床適應(yīng)征的發(fā)展。例如，"治療"包括部分或基本上實(shí)現(xiàn)如下結(jié)果的一種或多種:部分或完全 減輕體重(例如，正如根據(jù)人體質(zhì)量指數(shù)BMI所確定的）；改善或改進(jìn)與肥胖相關(guān)的臨床癥狀 或指征，例如II型糖尿病、前驅(qū)糖尿病病癥、血紅蛋白A1C化blAc)的血液水平高于6%、高膜 島素血癥化yperinsulimenia)、局脂血癥、膜島素?zé)o敏感性、甸糖耐雙不良等;延遲、抑制或 預(yù)防肥胖和肥胖相關(guān)適應(yīng)征發(fā)展;或部分或完全延遲、抑制或預(yù)防肥胖或肥胖相關(guān)適應(yīng)征 發(fā)作或發(fā)展。延遲、抑制或預(yù)防肥胖發(fā)展包括，例如延遲、抑制或預(yù)防具有正常體重的個(gè)體 發(fā)展成肥胖。術(shù)語(yǔ)"治療"還包括部分或完全降低冠狀動(dòng)脈疾病、中風(fēng)和與代謝綜合征相關(guān) 的糖尿病(例如2型）的風(fēng)險(xiǎn)和改善或改進(jìn)與代謝綜合征相關(guān)的代謝綜合征的臨床癥狀或征 兆，例如上述5種指征的任意一種或多種。例如，"治療"包括延遲、抑制或預(yù)防與代謝綜合征 包括膜島素抵抗、葡萄糖清除相關(guān)的參數(shù)和屯、血管疾病參數(shù)包括屯、率和血壓發(fā)展，關(guān)節(jié)病、 炎癥、睡眠呼吸暫停、貪食癥和其它進(jìn)食障礙，包括食欲亢進(jìn)、用于體重減輕的支持療法和 矯形外科前的支持型體重減輕療法。"預(yù)防性治療"是指在目標(biāo)障礙的臨床癥狀發(fā)作前的治 療W預(yù)防、抑制或降低其發(fā)生率。 巧;310] 響應(yīng)性障礙
[0311] 響應(yīng)于MC4R調(diào)節(jié)的障礙且更一般地是響應(yīng)于上述列出的多膚類別和具體多膚的 藥理學(xué)作用的障礙的實(shí)例包括急性和慢性炎癥疾病諸如泛發(fā)性炎癥、炎性腸病、腦炎癥、脈 毒癥和脈毒性休克;具有自身免疫成分的疾病，例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎和多發(fā) 性硬化;代謝疾病和伴有體重增長(zhǎng)的醫(yī)學(xué)病癥，例如肥胖、進(jìn)食障礙和帕-魏二氏綜合征;代 謝疾病和伴隨體重減輕的醫(yī)學(xué)病癥，例如食欲減退、食欲亢進(jìn)、艾滋病消耗、惡病質(zhì)、癌癥惡 病質(zhì)和虛弱老人消瘦;糖尿病和糖尿病相關(guān)病癥和糖尿病并發(fā)癥，例如視網(wǎng)膜病變;瘤性增 生，例如皮膚癌和前列腺癌；生殖或性醫(yī)學(xué)病癥，例如女性中的子宮內(nèi)膜異位癥和子宮出 血、性功能障礙、勃起功能障礙和女性中的性反應(yīng)減少；因治療產(chǎn)生的疾病或病癥或生物體 創(chuàng)傷，例如器官移植排斥、局部缺血和再灌注損傷、脊髓損傷治療和加速傷口愈合W及由化 療、放療、短暫或永久性固定導(dǎo)致的體重減輕和透析;屯、血管疾病或病癥，例如出血性休克、 屯、源性休克、低血容量性休克、屯、血管障礙和屯、原性惡病質(zhì)；肺部疾病或病癥，例如急性呼 吸窘迫綜合征、慢性阻塞性肺疾病、哮喘和肺纖維化;增強(qiáng)免疫耐受性和抗擊對(duì)免疫系統(tǒng)的 攻擊，例如與一些過敏原或器官移植排斥相關(guān)的那些；治療皮膚病和病癥，例如銀屑病、皮 膚色素沉著耗盡、瘦瘡、癒痕瘡落形成和皮膚癌;行為、中樞神經(jīng)系統(tǒng)或神經(jīng)元性病癥和障 礙，例如焦慮、抑郁癥、記憶和記憶力功能障礙、調(diào)節(jié)疼痛感覺和治療神經(jīng)性疼痛;與飲酒、 酒精濫用和/或酒精中毒相關(guān)的病癥和疾病;和腎病癥或疾病，例如治療腎病性惡病質(zhì)或鋼 尿增多。另外的實(shí)例包括個(gè)體的正?；蚍€(wěn)態(tài)的活動(dòng)，包括甲狀腺素釋放、醒固酬合成和釋 放、體溫、血壓、屯、率、血管緊張度、腦血流量、血糖水平、骨代謝、骨形成或發(fā)育、卵巢重量、 胎盤形成、催乳素和FSH分泌、子宮內(nèi)胎兒發(fā)育、分娩、精子發(fā)生、皮脂和信息素分泌、神經(jīng)保 護(hù)和神經(jīng)生長(zhǎng)和調(diào)節(jié)動(dòng)機(jī)、學(xué)習(xí)和其它行為。其它實(shí)例包括貪食癥、食欲亢進(jìn)或其它進(jìn)食障 礙。
[0312] 在實(shí)施例實(shí)施方案中，響應(yīng)于MC4R受體調(diào)節(jié)的障礙是1型糖尿病、2型糖尿病、月己 胖、膜島素抵抗、代謝綜合征、屯、血管疾病或低密度脂蛋白/高密度脂蛋白/甘油Ξ醋不平 衡、非酒精性脂肪肝病和物質(zhì)濫用障礙。
[0313] 在實(shí)施例實(shí)施方案中，響應(yīng)于MC4R受體調(diào)節(jié)的障礙是1型糖尿病、2型糖尿病、月己 胖、膜島素抵抗或代謝綜合征。
[0引4] 肥胖
[0315] 本文所用的術(shù)語(yǔ)"肥胖"是指具有約30kg/m2或更高的人體質(zhì)量指數(shù)(BMI)的個(gè)體， 例如 BMI 為 25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37kg/V 或更高。在具體的實(shí)施方案 中，肥胖個(gè)體具有被疾病控制中屯、(Center for Disease Control)定義為"肥胖"范圍內(nèi)的 BMI。參見，在 2011 年 10 月 28 日最新評(píng)價(jià)的 URL http: //www .cdc.gov/obesity/ defining. html。例如，在一些實(shí)施方案中，具有BMI > = 30.0 kg/m2的成年人屬于肥胖。
[0316] 糖尿病和相關(guān)障礙
[0317] 在實(shí)施例實(shí)施方案中，用本發(fā)明提供的方法治療的個(gè)體具有發(fā)生糖尿病相關(guān)障礙 和處于增加的發(fā)生它們的風(fēng)險(xiǎn)中。"糖尿病相關(guān)障礙"是指糖尿病(包括1型（OMIM 222100) 和2型(0MIM 125853))、膜島素抵抗和代謝綜合征。
[0318] 在實(shí)施例實(shí)施方案中，待治療的個(gè)體具有糖尿病（1型2型）、膜島素抵抗或代謝綜 合征。在實(shí)施例實(shí)施方案中，所述障礙是糖尿病，例如2型糖尿病。在實(shí)施例實(shí)施方案中，所 述個(gè)體具有發(fā)生如世界衛(wèi)生組織（World Health Organization)和國(guó)際糖尿病聯(lián)合會(huì) (International Diabetes Federation)在2006年公布的 "Definition and diagnosis of diabetes melli1