:us and intermediate hyperglycaemia"所定義的2型糖尿病或處于增加 的發(fā)生它的風(fēng)險(xiǎn)中，將運(yùn)些文獻(xiàn)完整地引入本文作為參考。在實(shí)施例實(shí)施方案中，糖尿病個(gè) 體顯示空腹血糖> = 126mgML或2-小時(shí)血糖（口服施用75g葡萄糖后2小時(shí)）>=200mgAlL。 在實(shí)施例實(shí)施方案中，糖尿病或前驅(qū)糖尿病顯示糖化血紅素水平升高，例如大于4.5、4.6、 4.7、4.8、4.9、5.0、5.1、5.2、5.3、5.4、5.5、5.6、5.8、6.0、6.2、6.4、6.6、6.8、7.0、7.2、7.4、 7.6%或更高的總血紅蛋白。在實(shí)施例實(shí)施方案中，糖尿病或前驅(qū)糖尿病可W根據(jù)遺傳多態(tài) 現(xiàn)象(包括，例如，導(dǎo)致表達(dá)水平改變的多態(tài)現(xiàn)象，例如升高或降低的表達(dá)水平和/或編碼序 列的變化)或接近如下表1中基因的一種或多種鑒定或進(jìn)一步表征：
[0319] 表1
[0320]
[0322]在實(shí)施例實(shí)施方案中，可W用于鑒定或進(jìn)一步表征用本發(fā)明提供的方法治療的個(gè) 體的另外的基因包括FTO(OMIM 610966)、JAZF1(0MIM 606246)和皿EX(OMIM 604420)。
[0323] 在實(shí)施例實(shí)施方案中，可W用本發(fā)明提供的方法治療的個(gè)體具有I型糖尿病。在實(shí) 施例實(shí)施方案中，具有I型糖尿病的個(gè)體通過C-膚測(cè)定表征，例如禁食C-膚水平低于約 1.0醒〇1/1，例如低于1.2、1.1、1.0、0.9、0.8、0.7、0.6、0.5、0.4加1〇1/1或更低，例如低于 0.33、0.25、0.2或0.1加1〇1/1。在實(shí)施例實(shí)施方案中，在口服葡萄糖攻擊后（口服施用75邑葡 萄糖后2小時(shí)）測(cè)定C-膚水平，并且檢測(cè)到低于0.54nmol/L、例如低于0.50、0.45、0.40、 0.35、0.30、0.25、0.20、0.15或0.10皿〇1/1的增力日?？崭蛊咸烟鞘軗p（110-125111旨/化)或葡萄 糖耐量降低(75-g葡萄糖攻擊后2-h:140-199mgAlL)可W用于鑒定或進(jìn)一步表征具有1型糖 尿病的個(gè)體的β細(xì)胞功能降低。在實(shí)施例實(shí)施方案中，根據(jù)存在針對(duì)膜島細(xì)胞抗原和/或膜 島素的自身抗體鑒定或進(jìn)一步表征1型糖尿病，例如定向于65kDa GAD(0MIM 138275)和/或 憐酸酶相關(guān)IA-2分子的自身抗體。
[0324] 膜島素抵抗
[0325] 在實(shí)施例的實(shí)施方案中，所述障礙是"膜島素抵抗"，其可W通過本領(lǐng)域公知的任 意方式鑒定并且根據(jù)膜島素降低血糖水平的能力下降表征。在實(shí)施例實(shí)施方案中，根據(jù)存 在的如下基因的一種或多種中的一種或多種多態(tài)現(xiàn)象(包括，例如，導(dǎo)致表達(dá)水平改變的多 態(tài)現(xiàn)象，例如升高或降低的表達(dá)水平和基因產(chǎn)物例如蛋白質(zhì)的編碼序列變體)鑒定或進(jìn)一 步表征膜島素抵抗:RETN、PTPN1、TCF1(0MIM 142410;參見，例如多態(tài)現(xiàn)象0011)、PPP1R3A (0MIM 600917;參見，例如多態(tài)現(xiàn)象0001、0003)、PTPN1(0MIM 176885;參見，例如多態(tài)現(xiàn)象 0001 )、ENPP1(0MIM 173335;參見，例如多態(tài)現(xiàn)象0006)、IRSU0MIM 147545;參見，例如多態(tài) 現(xiàn)象0002)、EPHX2(0MIM 132811;參見，例如多態(tài)現(xiàn)象0001 )、瘦素(0MIM 164160，參見，例如 多態(tài)現(xiàn)象0001和0002)、瘦素受體(0MIM 601007,參見，例如多態(tài)現(xiàn)象0001、0002、0004和 0005)或膜島素受體(INSR、0MIM 147670,參見，例如多態(tài)現(xiàn)象0001-0037)。
[0326] 代謝綜合征
[0327] 在實(shí)施例的實(shí)施方案中，所述障礙是代謝綜合征。本文所用的術(shù)語"代謝綜合征" 是指共同發(fā)生且增加冠狀動(dòng)脈疾病、中風(fēng)和2型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)的一組癥狀。根據(jù)美國(guó)屯、臟協(xié) 會(huì)和國(guó)家屯、臟、肺和血液研究院（American Heart Association and the化tional Hea;rt，Lung and Blood Institute))，如果個(gè)體具有如下征兆的Ξ種或Ξ種W上，則存在 代謝綜合征，也稱作挺宗合征：
[032引 1)血壓等于或高于130/85mmHg;
[0329] 2)空腹血糖(葡萄糖)等于或高于lOOmg/化；
[0330] 3)巨大腰圍（圍繞腰部的長(zhǎng)度）：
[0331] -男性-40英寸或W上；
[0332] -女性-35英寸或W上；
[0333] 4)低皿L膽固醇：
[0334] -男性-40mgAlLW下；
[033 引-女性-SOmgMLW下；
[0336] 5)甘油Ξ醋類等于或高于ISOmgML。
[0337] 代謝綜合征可W通過測(cè)試個(gè)體的血壓、血糖水平、皿L膽固醇水平、U)L膽固醇水 平、總膽固醇水平和甘油Ξ醋水平來診斷。
[0338] 在實(shí)施例的實(shí)施方案中，個(gè)體具有向屯、性肥胖(女性腰圍> = 80cm;亞洲男性> = 90cm，包括南美和中美洲人種;和所有其他男性>=94畑1)、811>301^/1112、升高的甘油^醋 (> =ISOmgML或用于運(yùn)種脂質(zhì)異常的特定治療）、降低的皿L膽固醇（男性<40mgAlL，女性 <50mgAlL或用于運(yùn)種脂質(zhì)異常的特定治療）、升高的血壓（sBP> = 130mm化或dBP> = 85mmHg或治療預(yù)先診斷的高血壓）或升高的空腹血糖(FPG> = 100mgAlL或在先的2型糖尿 病診斷），包括其組合。在實(shí)施例實(shí)施方案中，用本發(fā)明提供的方法治療的個(gè)體具有代謝綜 合征或處于增加的其風(fēng)險(xiǎn)中，正如國(guó)際糖尿病聯(lián)合會(huì)在2006年公布的"The IDF consensus worldwide definition of the metabolic syn化ome"中所定義的，將該文獻(xiàn)完整地引入 本文作為參考，即個(gè)體具有向屯、性肥胖(如上所述和/或BMI>30kg/m 2)和升高的甘油Ξ醋、 降低的皿L膽固醇、升高的血壓或升高的空腹血糖的任意兩種。在實(shí)施例實(shí)施方案中，根據(jù) 個(gè)體存在的選自3q27(參見，例如0MIM 605552)和/或17pl2(參見，例如0MIM 605572)的基 因座上的突變表征或進(jìn)一步表征代謝綜合征。
[0339] MC4R突變導(dǎo)致的障礙
[0340] 本發(fā)明設(shè)及治療患有MC4R對(duì)α-黑皮質(zhì)素刺激激素(α-Μ甜)減弱的響應(yīng)的個(gè)體的障 礙的方法。該方法包括施用有效量的黑皮質(zhì)素-4受體(MC4R)激動(dòng)劑。在一個(gè)實(shí)施例實(shí)施方 案中，所述個(gè)體是MC4R突變的雜合子攜帶者，導(dǎo)致MC4R對(duì)α-黑皮質(zhì)素刺激激素(a-MSH)響應(yīng) 減弱。因?yàn)殡s合子載體保留了對(duì)MC4R天然配體有響應(yīng)的能力，所W通過施用MC4R激動(dòng)劑治 療MC4R-相關(guān)障礙不依賴于MC4R突變類型的知識(shí)。
[0341 ]在一個(gè)實(shí)施例實(shí)施方案中，所述障礙是肥胖，例如MC4R-相關(guān)肥胖。在另一個(gè)實(shí)施 例實(shí)施方案中，所述障礙是代謝綜合征。
[0342] 人MC4R基因化MC4R)是由具有GenBank保藏號(hào)CH471077的基因組序列編碼的充分 表征的蛋白質(zhì)。
[0343] MC4R受體中的突變是嚴(yán)重兒童期肥胖的相關(guān)原因。已經(jīng)注意到在青少年發(fā)作的肥 胖人群中MC4R突變的攜帶者患病率約為2.5%，在嚴(yán)重肥胖兒童中的最高患病率為6%。具 有MC4R突變的人顯示大致上類似的表型，正如對(duì)于在具有MC4受體基因中的突變的小鼠描 述的。那些人顯示明確的攝食過度、超高膜島素血癥、脂肪量增加，伴隨瘦體質(zhì)、骨礦物質(zhì)密 度和直線性生長(zhǎng)率，其中皮質(zhì)醇水平、促性腺素、甲狀腺和性類固醇水平不變。與MC4受體缺 失相反，攝食過度和超高膜島素血癥傾向于人體個(gè)體中的年齡而減退。與MC4R敲除小鼠類 似，雜合子攜帶者中的表型與純合子攜帶者相比屬于中間型的。在試驗(yàn)餐時(shí)觀察到的顯示 出的攝食過度的嚴(yán)重性低于具有瘦素缺乏的人中觀察到的水平。體外測(cè)定中觀察到的MC4 受體功能障礙的嚴(yán)重性預(yù)示由隱藏特定突變的個(gè)體在試驗(yàn)餐時(shí)攝入的食物量，并且與肥胖 表型發(fā)作和嚴(yán)重性相關(guān)。至少90種不同的MC4受體突變與肥胖相關(guān)，且能夠發(fā)現(xiàn)MC4受體中 的另外的突變，它們導(dǎo)致類似的肥胖表型。
[0344] 導(dǎo)致人肥胖的MC4R突變的實(shí)例描述在hroogi等人，The Journal of Clinical Investigation ,2000 年 7 月，106 卷（2)，pp.271-279 和Vaisse 等人，The Journal of Clinical Investigation,2000年7月，106卷（2)，pp.253-262中，將運(yùn)些文獻(xiàn)的相關(guān)部分引 入本文作為參考。
[0345] 可能導(dǎo)致人肥胖的另外的突變包括R1細(xì)、R18L、S36Y、P48S、V50M、F51L、E6K、 169T、D90N、S94R、G98R、1121T、A154D、Y157S、W174C、G181D、F202L、A219V、1226T、G231S、 G238D、N240S、C271R、S295P、P299L、E308K、1317V、L325F和750DelGA，如Xiang等人， ('Pharmacological characterization of 30 human melanocortin-4 receptor polymorphisms with the endogenous proopiomelanocortin-derived agonists， synthetic agonists 過nd the endogenous 過gouti-rel過ted protein antagonist.，' Biochemistry，201(Uun 8:49(22) :4583-600中所述，將該文獻(xiàn)的相關(guān)部分引入本文作為參 考。
[0346] 可能導(dǎo)致人肥胖的突變的另外的實(shí)例是在URL ht1:p://omim.org/entry/l55541 的Online Mendelian Inhe;ri1:ance in Man(OMIM)，一個(gè)人基因和家族遺傳疾病數(shù)據(jù)庫(kù)，登 記號(hào)為155541MC4R)(更精確地，保藏號(hào)為155541.0001-155541.0023)中列出的那些。有代 表性的實(shí)例包括4-BP DEL、NT631;4-BP INS、NT732;TYR35TER;ASP37VAL;SER58CYS; ILE102SER;ASN274SER;1-BP INS、112A;4-BP DEL、211CTCT;ILE125LYS;ALA175THR; ILE316S邸;TYR287T邸;ASN97ASP; 15-BP DEL(δ88-92密碼子）；和沈R127LEU。將OMIM數(shù)據(jù)庫(kù) 的相關(guān)部分引入本文作為參考。
[0347] 在實(shí)施例實(shí)施方案中，MC4R突變導(dǎo)致MC4R信號(hào)傳導(dǎo)活性保留。
[0348] 可W通過本領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的方法檢測(cè)編碼MC4R的基因組序列中的突變。 例如，可W使用核巧酸引物例如hroogi等人，The Journal of Clinical Investigation, 2000 年 7 月，106 卷（2)，pp.271-279 和 Vaisse 等人，The Journal of Clinical Investigation,2000年7月，106卷（2)，pp. 253-262中所述的引物克隆所述基因組序列，并 且使用商購(gòu)測(cè)序儀和軟件分析克隆的序列。
[0349] 可W通過本領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的方法測(cè)定MC4R的活性。例如，可W用克隆的 MC4R DNA瞬時(shí)轉(zhuǎn)染細(xì)胞，使轉(zhuǎn)染的細(xì)胞接觸MC4R激動(dòng)劑（例如a-MSH)，并且通過例如 Roube;rt等人在Journal of Endocrinology(2010)207,PP. 177-183中所述的電化發(fā)光測(cè)定 法測(cè)定cAMP即MC4R的第二信使的胞內(nèi)水平?？蒞通過比較作為對(duì)野生型MC4R的指定激動(dòng)劑 響應(yīng)產(chǎn)生的cAMP胞內(nèi)水平與突變MC4R產(chǎn)生的cAMP胞內(nèi)水平確定MC4R信號(hào)傳導(dǎo)減少。
[0350] MC4R調(diào)節(jié)劑(例如激動(dòng)劑)還可W用于治療患有其它障礙的患者，例如MC4R天然激 動(dòng)劑的利用度降低。運(yùn)類患者的實(shí)例包括對(duì)于在瘦素依賴性途徑中重要的基因中的突變 (Nature Clinical Practice Endocrinology and Metabolism，2006;2;6;318和NEng J Med:2007;356;3;237)、阿黑皮素加工（化ture Genetics, 1998,155;Cell Metabolism, 2006; 3; 135;Annals Acad Med，2009，38; 1; 34)或編碼前蛋白轉(zhuǎn)化酶類的基因中的突變?yōu)?雜合或純合的個(gè)體。
[0巧1] 施用方式
[0352] 用于實(shí)施本文所述方法的離子配合物或藥物組合物的施用可W是連續(xù)的，每小時(shí) 1次，每日4次，每日3次，每日2次，每日1次，隔天1次，每周2次，每周1次，每隔2周1次，每月1 次或每隔2個(gè)月1次，每隔3個(gè)月1次，每隔4個(gè)月1次，每隔5個(gè)月1次或每隔6個(gè)月1次或更長(zhǎng)時(shí) 間1次或一些另外的間歇式給藥方案。本發(fā)明的離子配合物(comple)組合物適合于W如下 范圍有效施用:每日1次，每周1次，每隔2周1次，每隔4周1次，每隔2個(gè)月1次，每隔3個(gè)月1次， 每隔4個(gè)月1次，每隔5個(gè)月1次或每隔6個(gè)月1次。
[0353] 適合的施用方法包括、但不限于外周施用。外周施用的實(shí)例包括口服、皮下、腹膜 內(nèi)、肌內(nèi)、靜脈內(nèi)、直腸、透皮、口含、舌下、吸入、肺或鼻內(nèi)施用形式。優(yōu)選的實(shí)施方案使用皮 下施用。 巧巧4] 聯(lián)合療法
[0355] 本文所述的任意的膚，無論是離子配合物或非配合物（例如配合前膚1)的組成部 分，都可W用于治療響應(yīng)于MC4R調(diào)節(jié)的障礙的任意種，通過施用與一種或多種另外的藥物 活性化合物Γ第二種活性郝'）的組合來進(jìn)行。運(yùn)種組合可W通過包括一種或多種本文所述 的膚類和一種或多種第二種活性劑的單一劑型來進(jìn)行，運(yùn)種單一劑型包括片劑、膠囊、噴霧 劑、吸入粉末、可注射的液體等?；蛘撸M合施用可W通過施用兩種不同劑型來進(jìn)行，其中一 種劑型包含一種或多種本文所述的膚類，而另一種劑型包括一種或多種第二種活性劑。在 運(yùn)種情況中，所述劑型可W相同或不同。不意味著限制聯(lián)合療法，下文示例了可W使用的一 些聯(lián)合療法。
[0356] 可W將本文所述的膚(例如作為離子配合物或非配合物的組成部分）與一種或多 種用于治療不同與體重和進(jìn)食相關(guān)的障礙例如肥胖和/或超重的第二種活性劑組合。特別 地，第二種活性劑可W是減肥藥，其影響能量消耗、醋酵解、糖原異生、糖原分解、脂解、脂肪 生成、脂肪吸收、脂肪儲(chǔ)存、脂肪排泄、饑餓和/或飽滿感和/或渴望機(jī)制、食欲/動(dòng)機(jī)、食物攝 入或胃腸活動(dòng)。減少能量攝取的藥物部分包括不同的藥理學(xué)活性劑，稱作食欲減退劑，它們 作為輔劑用于減體重程序中的行為療法。
[0357] 通常，肥胖控制劑或藥物的總劑量在與一種或多種本文所述的膚組合時(shí)可W為 0.1-3 , OOOmg/天，優(yōu)選約1-1, OOOmg/天，且更優(yōu)選約l-200mg/天，分單次劑量或2-4次分次 劑量。然而，確切劑量由主治醫(yī)師決定且依賴于例如施用的化合物效能、患者年齡、體重、病 情和響應(yīng)運(yùn)樣的因素。
[0358] 可W將本文所述的一種或多種膚類(作為離子配合物或非配合物的組成部分)與 用于治療糖尿病的一種或多種第二種活性劑組合。
[0359] 此外，或者，還可W將本文所述的一種或多種膚類與用于治療與肥胖和/或超重相 關(guān)的疾病、障礙和/或病癥的一種或多種第二種活性劑組合，所述與肥胖和/或超重相關(guān)的 疾病、障礙和/或病癥例如膜島素抵抗;葡萄糖耐量降低;2型糖尿病;代謝綜合征;血脂異常 (包括高脂血癥）；高血壓;屯、臟病(例如冠屯、病，屯、肌梗死）；屯、血管障礙;非酒精性脂肪肝病 (包括非酒精性脂肪性肝炎;關(guān)節(jié)障礙(包括繼發(fā)性骨關(guān)節(jié)炎）；胃食管反流;睡眠呼吸暫停； 動(dòng)脈粥樣硬化;中風(fēng);大血管病和微血管病;皮脂腺病(例如肝中）；膽石;和膽囊障礙。 巧360] 第二種活性劑
[0361] 所述一種或多種第二種活性劑選自，例如：
[0362] 膜島素和膜島素類似物；
[0363] 膜島素促泌素，包括橫脈類(例如格列化嗦)和膳食葡萄糖調(diào)節(jié)劑(有時(shí)稱作"短效 促泌素"），例如氯茵苯酸類(例如瑞格列奈和那格列奈）；
[0364] 改善腸降血糖素作用的活性劑:腸降血糖素，腸降血糖素模擬物，改善腸降血糖素 功能的活性劑，例如化P-1、GIP;化P-1激動(dòng)劑(例如艾塞那膚和利拉糖膚(VICT0ZA))、DPP-4 抑制劑(例如維格列汀、沙格列汀和西格列?。?；
[036引膜島素致敏劑，包括過氧化物酶體增殖物激活受體丫（PPAR 丫）激動(dòng)劑，例如嚷挫 燒二酬類(例如化格列酬和羅格列酬），和具有PPARa、丫和δ活性的任意組合的活性劑；
[0366]調(diào)節(jié)肝糖平衡的活性劑，例如雙脈類(例如二甲雙脈）、果糖1,6-二憐酸酶抑制劑、 糖原憐酸化酶抑制劑、糖原合成酶激酶抑制劑和葡糖激酶激活物；
[0367] 為減少/減緩葡萄糖從腸中吸收設(shè)計(jì)的活性劑，例如α葡糖巧酶抑制劑(例如米格 列醇和阿卡波糖）；
[0368] 括抗糖原作用或減少其分泌的活性劑，例如白糊精類似物(例如普蘭林膚）；
[0369] 防止葡萄糖被腎重吸收的活性劑，例如鋼離子依賴的葡糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2(SGLT-2)抑 制劑(例如達(dá)格列凈）；
[0370] 為治療延長(zhǎng)的高血糖癥并發(fā)癥設(shè)計(jì)的活性劑，例如醒糖還原酶抑制劑(例如依帕 司他和雷尼司他）；
[0371 ]用于治療與微血管病相關(guān)的并發(fā)癥的活性劑；
[0372] 抗血脂異常藥，例如HMG-CoA還原酶抑制劑(他汀類藥物，例如瑞舒伐他汀)和其它 降膽醬醇藥；
[0373] PPARa激動(dòng)劑（貝特類，例如吉非羅齊和非諾貝特）；
[0374] 膽汁酸多價(jià)馨合劑(例如考來締胺）；
[03巧]膽固醇吸收抑制劑(例如植物醬醇類(即植物醬醇），合成抑制劑）；
[0376] 膽固醇醋轉(zhuǎn)移蛋白（CETP)抑制劑；回腸膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)抑制劑(IBA巧審制劑）；
[0377] 膽汁酸結(jié)合樹脂類；
[0378] 煙酸(尼克酸)及其類似物；
[0379] 抗氧化劑，例如普羅布考；
[0380] ω-3脂肪酸；
[0381] 抗高血壓藥，包括腎上腺素能受體括抗劑，例如β-阻滯劑(例如阿替洛爾），α阻滯 劑(例如多沙挫嗦)和混合型α/郎a滯劑(例如拉貝洛爾）；
[0382] 腎上腺素能受體激動(dòng)劑，包括α-2激動(dòng)劑(例如可樂定）；
[038引血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)抑制劑(例如賴諾普利），觀圍道阻滯藥，例如二氨化晚類 (例如硝苯地平），苯基烷基胺類(例如維拉帕米)和苯并嚷氮卓類(例如地爾硫卓）；
[0384]血管緊張素 II受體括抗劑(例如坎地沙坦）;醒固酬受體括抗劑(例如依普利酬）； [038引中樞作用腎上腺素能藥，例如中樞α激動(dòng)劑(例如可樂定);和利尿劑(例如巧塞米）；
[0386] 止血調(diào)節(jié)劑，包括抗血栓藥，例如纖維蛋白溶解激活物；
[0387] 凝血酶括抗劑；
[038引因子Vila抑制劑;抗凝血藥，例如維生素 Κ括抗劑(例如華法林）、肝素及其低分子 量類似物、因子Xa抑制劑和直接凝血酶抑制劑(例如阿加曲班）；抗血小板劑，例如環(huán)加氧酶 抑制劑(例如阿司匹林）、腺巧二憐酸(ADP)受體抑制劑(例如氯化格雷）、憐酸二醋酶抑制劑 (例如西洛他挫)、糖蛋白ΠΒ/ΠΑ抑制劑(例如替羅非班)和腺巧再攝取抑制劑(例如雙喀達(dá)莫）；
[0389] 減肥藥，例如食欲抑制劑(例如麻黃堿），包括去甲腎上腺素能藥(例如芬特明）和 血清素類藥(例如西布曲明）、膜脂肪酶抑制劑(例如奧利司他）、微粒體轉(zhuǎn)移蛋白（MTP)調(diào)節(jié) 劑、二酷基甘油酷基轉(zhuǎn)移酶(DGAT)抑制劑和大麻素(CB1)受體括抗劑(例如利莫納班）；
[0390] 攝食行為調(diào)節(jié)劑，例如阿立新受體調(diào)節(jié)劑和黑素濃集激素(MCH)調(diào)節(jié)劑；
[0391] 神經(jīng)膚Y(NPY)/NPY受體調(diào)節(jié)劑；
[0392] 丙酬酸脫氨酶激酶(PDK)調(diào)節(jié)劑；
[0393] 5-徑色胺受體受體調(diào)節(jié)劑；
[0394] 瘦素/瘦蛋白受體調(diào)節(jié)劑；
[0395] 葛瑞林/胃促生長(zhǎng)素受體調(diào)節(jié)劑；
[0396] 增強(qiáng)β細(xì)胞功能的活性劑；
[0397] 刺激能量消耗的活性劑(例如β腎上腺素能刺激劑、UCP-1激動(dòng)劑、棟色脂肪調(diào)節(jié)劑 和刺激劑）；
[0398] 誘導(dǎo)脂細(xì)胞裂解的活性劑(例如抗體）；
[0399] 煙堿或煙堿戒斷助劑；
[0400] 雌激素，雌激素受體的天然或合成調(diào)節(jié)劑；
[0401] μ-阿片樣物質(zhì)受體調(diào)節(jié)劑;和
[0402] 單胺轉(zhuǎn)移調(diào)節(jié)劑，例如選擇性5-徑色胺再攝取抑制劑(SSRI)(例如氣西?。?、去甲 腎上腺素再攝取抑制劑(NARI)、去甲腎上腺素-5-徑色胺再攝取抑制劑(SNRI)、^元單胺再 攝取阻滯劑(例如替索芬辛）和單胺氧化酶抑制劑(MA0I)(例如托洛沙酬和阿米夫胺)或其 藥學(xué)上可接受的鹽。
[0403] 在一個(gè)實(shí)施例實(shí)施方案中，將MC4R激動(dòng)劑(例如為例子配合物或非配合物的組成 部分的MC4R激動(dòng)劑)和第二種活性劑W施用極低熱量飲食(VLCD)或低熱量飲食化CD)同時(shí)、 依次或單獨(dú)施用。
[0404] 制備離子配合物的方法
[0405] 本發(fā)明還設(shè)及制備本發(fā)明的離子配合物和藥物組合物的方法。該方法包括提供陽 離子多膚和選自PEG-簇酸、具有10或W上個(gè)碳原子的脂肪酸、憐脂或其組合的陰離子賦形 劑，在形成離子配合物的條件下合并所述陽離子多膚和所述陰離子賦形劑，并且制備包含 所述離子配合物的藥物組合物。
[0406] 例如，可W將選自PEG-簇酸、具有10或W上個(gè)碳原子的脂肪酸、憐脂或其組合的陰 離子賦形劑和任意另外的賦形劑在水性介質(zhì)（例如水）中的混合物通過在適合的條件下高 壓滅菌該混合物均勻地制成充分分散的狀態(tài)。適合的條件可W包括，例如，在121°C至134°C 約3分鐘-約25分鐘。適合的條件的實(shí)例包括在約121°C約15分鐘的時(shí)間。高壓滅菌的應(yīng)用還 提供了無菌混合物。然后可W向該混合物中添加所述陽離子膚的無菌水溶液，得到本發(fā)明 的無菌均勻離子配合物。根據(jù)所述陰離子賦形劑性質(zhì)的不同，可W得到所述離子配合物的 澄清溶液或均勻混懸液。例如，用于本文所述的實(shí)例的PEG-簇酸和mPEG2000-DS陽典型地產(chǎn) 生包含所述離子配合物的澄清溶液，而DPPA脂質(zhì)的應(yīng)用典型地產(chǎn)生包含所述離子配合物的 均勻混懸液。
[0407] 或者，可W通過將所述賦形劑與所述陽離子多膚一起溶于水并且通過0.2微米濾 器無菌過濾得到的混合物制備所述離子配合物的混合物。
[0408] 制備離子配合物的方法，所述離子配合物包含陽離子多膚和選自如下的陰離子賦 形劑:PEG-簇酸;具有10或W上個(gè)碳原子的脂肪;憐脂;及其組合，該方法包含：
[0409] a)制備所述陰離子賦形劑和水性賦形劑稀釋劑的混合物；
[0410] b)在足W使所述賦形劑滅菌的條件下對(duì)所述混合物進(jìn)行高壓滅菌；
[0411] C)將包含陽離子多膚和水性膚稀釋劑的無菌膚溶液加入到所述賦形劑混合物中。
[0412] 在一個(gè)實(shí)施方案中，所述賦形劑混合物是混懸液。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述賦形 劑混合物是溶液。
[0413] 在一個(gè)可選的實(shí)施方案中，本發(fā)明設(shè)及制備離子配合物的方法，所述離子配合物 包含陽離子多膚和選自如下的陰離子賦形劑:PEG-簇酸;具有10或W上個(gè)碳原子的脂肪;憐 月旨;及其組合，該方法包含：
[0414] a)制備所述陰離子賦形劑和水性賦形劑稀釋劑的溶液；
[0415] b)通過0.2微米濾器過濾步驟a的溶液；
[0416] C