一種來(lái)那度胺中間體的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及化學(xué)藥物的合成領(lǐng)域，具體地，涉及一種3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二 氫-2H-異氮雜茚-2-基)哌啶-2,6-二酮(來(lái)那度胺）的重要中間體2-溴甲基-3-硝基苯甲酸 甲酯(式I化合物）的制備工藝。
【背景技術(shù)】
[0002] 多發(fā)性骨髓瘤(Multiplemgel〇ma，MM)是一種難治愈的惡性B細(xì)胞疾病，患者的骨 髓惡性細(xì)胞不斷增生導(dǎo)致正常細(xì)胞無(wú)法發(fā)揮作用。骨髓增生異常 (myelodysplasticsyndrome，MDS)是克隆性造血腫瘤，當(dāng)骨髓中的血細(xì)胞始終處于不成熟 階段而不能履行其必要功能時(shí)，骨髓增生異常綜合征就會(huì)發(fā)生，骨髓中充滿了這些不成熟 細(xì)胞，抑制了正常細(xì)胞的發(fā)展。MM和MDS的化療始于20世紀(jì)60年代，此后30年中，馬法蘭聯(lián)合 潑尼松一直是此類疾病的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，1996年才有研究證實(shí)大劑量化療加干細(xì)胞移植確 實(shí)可為患者帶來(lái)益處，但是此類疾病的復(fù)發(fā)率高，而且可使用的補(bǔ)救治療很少。隨著對(duì)疾病 機(jī)制認(rèn)識(shí)的深入，一些新藥如沙利度胺(Thalidomide)和來(lái)那度胺陸續(xù)被批準(zhǔn)用于治療MM 和MDS，使得該類疾病的治療發(fā)生了劃時(shí)代的變化。
[0003] 來(lái)那度胺，化學(xué)名稱為3_(4_氨基-1-氧代-1，3-二氫-2H-異氣雜諱_2_基)哌啶-2， 6_二酮，結(jié)構(gòu)式
所示，是由美國(guó)Celgene公司研發(fā)的新型 免疫調(diào)節(jié)劑，于2006年1月獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，商品名Revl imid，臨床主要用于治療5q缺失 (第5對(duì)染色體長(zhǎng)臂的間隙基因缺失）的骨髓增生異常綜合征(MDS)亞型及多發(fā)性骨髓瘤。
[0004] 其中，式I化合物
是合成來(lái)那度胺的重要中間體。合成式(I)化 合物時(shí)，Woon ECY等采用的是溴素(Β?)，具有強(qiáng)氧化性和腐燭性;US.2006016085中Muller GW等以劇毒的四氯化碳(CC14)為溶劑;Jagtap PG等選擇了具有麻醉性的二氯甲烷(CH2C12) 做溶劑，CC14和CH 2C12這兩種溶劑均為劇毒溶劑，對(duì)環(huán)境影響很大，環(huán)境無(wú)害化處理很困難， 且實(shí)驗(yàn)者的勞保防護(hù)也比較困難，并且反應(yīng)時(shí)間較長(zhǎng)，一般要24小時(shí)以上。
[0005] 因此，本領(lǐng)域迫切需要研發(fā)出一種反應(yīng)時(shí)間短、產(chǎn)率高、純度高、環(huán)境友好的合成 式I化合物的工藝。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明涉及一種來(lái)那度胺中間體的制備方法，具體涉及2-溴甲基-3-硝基苯甲酸 甲酯（I)的制備方法。
[0007] 本發(fā)明第一方面，提供一種式I化合物的制備方法，包括步驟：
[0008] (i)在催化劑存在下，將式II化合物與甲醇反應(yīng)，制得式III化合物；
[0010] (ii)在惰性溶劑中，在自由基引發(fā)劑存在下，式III化合物與溴化試劑反應(yīng)，制得 式I化合物
[0012] 在另一優(yōu)選例中，所述步驟（i)中，所述催化劑選自下組:對(duì)甲苯磺酸、氯化亞砜、 或其組合。
[0013] 在另一優(yōu)選例中，所述步驟(i)中，所述催化劑為氯化亞砜。
[0014] 在另一優(yōu)選例中，所述步驟（i)中，氯化亞砜:式II化合物摩爾比為0.1-10 :0.1-10，較佳地為1:1-3，更佳地為1:1.5-2.5。
[0015] 在另一優(yōu)選例中，所述步驟⑴中，式II化合物：甲醇摩爾比為〇. 1-10: 〇. H00，較 佳地為1-8:1-80。
[0016] 在另一優(yōu)選例中，所述步驟(i)中，甲醇既為反應(yīng)試劑也是反應(yīng)溶劑。
[0017] 在另一優(yōu)選例中，所述步驟（ii)中，所述自由基引發(fā)劑選自下組:偶氮二異庚腈、 偶氮二異丁腈、或其組合。
[0018] 在另一優(yōu)選例中，所述步驟(ii)中，所述惰性溶劑選自下組:二氧六環(huán)、C2H4C12、或 其組合。
[0019] 在另一優(yōu)選例中，所述步驟(ii)中，所述溴化試劑為N-溴乙酰胺、N-溴代丁二酰亞 胺(NBS)、或其組合。
[0020] 在另一優(yōu)選例中，所述步驟(ii)中，所述式III化合物與所述自由基引發(fā)劑的摩爾 比為 0.1-10:0.1-10，較佳地為1:0.1-0.2。
[0021] 在另一優(yōu)選例中，所述步驟(ii)中，所述式III化合物與所述溴化試劑的摩爾比為 0.1-10:0.1-10，較佳地為1:1-3，更佳地為1:1.5-2.0。
[0022]在另一優(yōu)選例中，所述的步驟（i)中，所述的反應(yīng)溫度為40_150°C，較佳地為50-l〇〇°C，更佳地為 50-80°C。
[0023]在另一優(yōu)選例中，所述的步驟（i)中，所述的反應(yīng)時(shí)間為0.1 -1 Oh，較佳地為1 _8h， 更佳地為2-6h。
[0024] 在另一優(yōu)選例中，所述的步驟（ii)中，所述的反應(yīng)溫度為為40-150°C，較佳地為 50-120°C，更佳地為 50-100°C。
[0025] 在另一優(yōu)選例中，所述的步驟（ii)中，所述的反應(yīng)時(shí)間為為0. l-10h，較佳地為1-8h，更佳地為2-6h。
[0026] 在另一優(yōu)選例中，所述步驟(ii)還包括以下步驟：
[0027] (i i-Ι)洗滌制得的式I化合物，所述洗滌劑選自下組:亞硫酸鈉溶液、純水、2.5 % 堿溶液、純水、或其組合；
[0028] (ii-2)將步驟（ii-Ι)所得粗產(chǎn)物進(jìn)行一次或多次重結(jié)晶，所述重結(jié)晶溶劑為乙 醚/甲醇，異丙醚/甲醇，乙酸乙酯/乙醇、或其組合，較佳地為乙酸乙酯/乙醇。
[0029] 在另一優(yōu)選例中，所述步驟（i i-2)中，乙酸乙酯與乙醇體積比為0.1 -10 :0.1 -10， 較佳地為1:2-8。
[0030] 應(yīng)理解，在本發(fā)明范圍內(nèi)中，本發(fā)明的上述各技術(shù)特征和在下文(如實(shí)施例）中具 體描述的各技術(shù)特征之間都可以互相組合，從而構(gòu)成新的或優(yōu)選的技術(shù)方案。限于篇幅，在 此不再一一累述。
【具體實(shí)施方式】
[0031] 本發(fā)明人通過(guò)廣泛而深入的研究，首次意外地發(fā)現(xiàn)了一種新的2-溴甲基-3-硝基 苯甲酸甲酯（I)的制備方法。在此基礎(chǔ)上完成了本發(fā)明。
[0032] 術(shù)語(yǔ)說(shuō)明
[0033]除非另外定義，否則本文中所用的全部技術(shù)與科學(xué)術(shù)語(yǔ)均具有如本發(fā)明所屬領(lǐng)域 的普通技術(shù)人員通常理解的相同含義。
[0034]如本文所用，在提到具體列舉的數(shù)值中使用時(shí)，術(shù)語(yǔ)"約"意指該值可以從列舉的 值變動(dòng)不多于1 %。例如，如本文所用，表述"約1 〇〇"包括99和101和之間的全部值（例如， 99.1、99.2、99.3、99.4等）。
[0035]如本文所用，術(shù)語(yǔ)"含有"或"包括(包含)"可以是開(kāi)放式、半封閉式和封閉式的。換 言之，所述術(shù)語(yǔ)也包括"基本上由…構(gòu)成"、或"由…構(gòu)成"。
[0036] 來(lái)那度胺
[0037] 化學(xué)名稱為3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氫-2H-異氮雜茚-2-基)哌啶-2，6-二酮，結(jié)
[0038]來(lái)那度胺可通過(guò)激活T細(xì)胞，產(chǎn)生白介素-2(IL_2)，增強(qiáng)NK細(xì)胞的免疫活性，發(fā)揮 免疫調(diào)節(jié)作用；可引起骨髓瘤細(xì)胞的凋亡，抑制由細(xì)胞因子和骨髓基質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的腫瘤細(xì) 胞抗藥性的產(chǎn)生，具有抗血管生成作用。來(lái)那度胺是沙利度胺的新一代衍生物，其化學(xué)性質(zhì) 比沙利度胺更穩(wěn)定，具有更強(qiáng)的血管生成抑制、免疫調(diào)節(jié)、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和直接的殺腫瘤活 性等作用，而且?guī)缀鯚o(wú)神經(jīng)毒性和致畸性，相對(duì)于沙利度胺臨床應(yīng)用更安全，不良反應(yīng)更 小，目前該藥物已經(jīng)獲得治療MM和MDS的罕見(jiàn)病藥物地位。
[0039]在已發(fā)表的來(lái)那度胺合成路線中，以式I化合物和3-氨基-2,6_哌啶二酮，以及式I 化合物和L-谷氨酰胺甲酯為中間體的合成路線，因其合成步驟簡(jiǎn)短、成本低廉、制備方法簡(jiǎn) 單、反應(yīng)條件溫和、制備過(guò)程所用溶劑也易于環(huán)保處理、各步反應(yīng)分離提純簡(jiǎn)單，適合于大 規(guī)模生產(chǎn)。
[0040]制備方法
[0041 ]本發(fā)明的工藝條件合理，操作簡(jiǎn)單，反應(yīng)收率高，選用試劑環(huán)境友好，適合工業(yè)化 生產(chǎn)，具有較大的實(shí)施價(jià)值和社會(huì)經(jīng)濟(jì)效益。
[0042]本發(fā)明的制備方法，包括步驟：
[0043] (i)在催化劑存在下，將式II化合物與甲醇反應(yīng)，制得式III化合物；
[0045] (ii)在惰性溶劑中，在自由基引發(fā)劑存在下，式III化合物與溴化試劑反應(yīng)，制得 式I化合物
[0047]在另一優(yōu)選例中，式II化合物懸浮于甲醇中，攪拌下滴加氯化亞砜，滴加完畢后加 熱回流2h。將所得反應(yīng)物傾倒入水中，攪拌，析出類白色固體。過(guò)濾，濾餅以水洗滌后減壓干 燥得2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯（III)。
[0049] 在另一優(yōu)選例中，在三口燒