瓶中加入2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯（III)、N_溴代丁 二酰亞胺(NBS)、偶氮二異丁腈(AIBN)、1，2-二氯乙烷(C2H4C12)，攪拌混合均勻，加熱，保溫 數(shù)小時后，靜置冷卻，過濾除去不溶物，濾液減壓蒸去溶劑，剩余物中加入乙酸乙酯，依次用 飽和亞硫酸鈉溶液水、純水、2.5 %氫氧化鈉溶液、純水洗滌。經(jīng)無水硫酸鈉干燥后過濾，濾 液減壓蒸去乙酸乙酯，得棕黃色粗產(chǎn)物，用乙酸乙酯/乙醇兩次重結(jié)晶得淡黃色固體產(chǎn)物即 式I化合物。
[0051]在另一優(yōu)選例中，自由基引發(fā)劑偶氮二異丁腈(AIBN)與式III化合物的特定配比 使得反應(yīng)時間縮短，反應(yīng)速度快，避免了過量使用自由基引發(fā)劑而造成的原料浪費，原料的 轉(zhuǎn)化率也得到提高。
[0052]在另一優(yōu)選例中，N-溴代丁二酰亞胺(NBS)與式III化合物的配比對反應(yīng)的轉(zhuǎn)化率 有顯著的影響。在本發(fā)明的配比下，式III化合物的轉(zhuǎn)化率達到最高，產(chǎn)物I的濃度達到最 大。
[0053]在另一優(yōu)選例中，產(chǎn)物式I化合物的精制步驟中，為了使產(chǎn)物式I化合物純度更高， 需要對產(chǎn)物式I化合物進行重結(jié)晶，優(yōu)選地，在乙酸乙酷/乙醇溶劑體系中進行兩次重結(jié)晶 后，產(chǎn)物收率可以達到98.0%。
[0054]溴化試劑
[0055]本發(fā)明所述溴化試劑選自：N-溴乙酰胺、N-溴代丁二酰亞胺(NBS)、或其組合為，優(yōu) 選N-溴代丁二酰亞胺(NBS)，結(jié)構(gòu)式如
[0056]因為N-溴代丁二酰亞胺不溶于四氯化碳，現(xiàn)有技術(shù)中大多使用四氯化碳作溶劑， 使得反應(yīng)可在在NBS固體表面上發(fā)生，反應(yīng)中生成的溴化氫不斷地與NBS反應(yīng)產(chǎn)生溴，使反 應(yīng)能繼續(xù)進行。但使用四氯化碳作溶劑時，毒性比較大，既不利于操作人員的身體健康，也 不利于環(huán)境保護，且產(chǎn)物在四氯化碳中的溶解性不是很大，靜置過程中，產(chǎn)物會以晶體析 出，從而影響了產(chǎn)率。
[0057]本發(fā)明中，NBS和式I化合物在四氯化碳和1，2_二氯乙烷兩種溶劑中的溶解性稍有 差別，NBS雖然能微溶于1，2_二氯乙烷，但是殘存于體系中的少量NBS，在反應(yīng)結(jié)束的后處理 中，可以用飽和的亞硫酸鈉溶液除去。因此本發(fā)明可采用低毒的1，2_二氯乙烷作為反應(yīng)溶 劑，有利于操作人員身體健康，并且有利于環(huán)境保護。
[0058]本發(fā)明的主要優(yōu)點在于：
[0059] (1)本發(fā)明方法溶劑毒性低，有利于操作人員身體健康，對環(huán)境危害小。
[0060] (2)本發(fā)明方法對原料利用率高，產(chǎn)品產(chǎn)率高。
[0061 ] (3)本發(fā)明方法操作簡單，適于工業(yè)生產(chǎn)。
[0062] 下面結(jié)合具體實施例，進一步闡述本發(fā)明。應(yīng)理解，這些實施例僅用于說明本發(fā)明 而不用于限制本發(fā)明的范圍。下列實施例中未注明具體條件的實驗方法，通常按照常規(guī)條 件，或按照制造廠商所建議的條件。除非另外說明，否則百分比和份數(shù)是重量百分比和重量 份數(shù)。
[0063] 以下實施例中所用的實驗材料和試劑如無特別說明均可從市售渠道獲得。
[0064] 實施例1
[0065] 1-1.式III化合物制備
[0066] 將式II化合物（40.0g，0.22mol)懸浮于甲醇（500ml)中，攪拌下滴加氯化亞砜 (32.6ml，0.44mol)，滴加完畢后加熱回流2h。將所得反應(yīng)物倒入水(500ml)中，攪拌，析出類 白色固體。過濾，濾餅以水洗滌后減壓干燥得2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯（III) (42g)，mp 63-65°C (收率98%，mp 61-63。〇。
[0067] 4 Mffi(CDCl3)S:2.63(s，3H，CH3)，3.95(s，3H，0CH 3)，7.39(t，lH，J = 7.9Hz，Ph)， 7.85((1，1!1，了 = 7.9抱，？11)，8.00((1，1!1，了 = 7.9抱，？11)<^1-]^(111/2):195(]\1+)，178,165,89。
[0068] 1-2式I化合物制備
[0069]在250mL帶攪拌器、溫度計、冷凝回流的三口反應(yīng)瓶中加入式III化合物（30g， 0.15111〇1)、.溴代丁二酰亞胺（順3)(488,0.27111〇1)和偶氮二異丁腈（4181〇(3.11111， 0.021mol)、1，2-二氯乙烷(C2H4C12) (100ml)，攪拌混合均勻，升溫至80°C，保溫5h。
[0070] 靜置冷至室溫，過濾除去不溶物，濾液減壓蒸去溶劑，剩余物中加入乙酸乙酯 (500ml )，依次用100ml飽和亞硫酸鈉溶液水、50ml純水兩次、100ml2.5 %氫氧化鈉溶液、 50ml純水洗滌。經(jīng)無水硫酸鈉干燥后過濾，濾液減壓蒸去乙酸乙酯得棕黃色粗產(chǎn)物，用乙酸 乙酯/乙醇（體積配比為1:5)兩次重結(jié)晶得淡黃色固體產(chǎn)物2-溴甲基-3-硝基苯甲酸甲酯 (I)(39.5g);mp 66-68°C(收率96%，mp 63-66。〇。
[0071] 4 匪R(CDC13)S :4.00(s，3H，0CH3)，5· 16(s，2H，CH2Br) ,7.54(t，lH，J = 8.0Hz， Ph),7.96(d,lH ,J = 8.0Hz,Ph), 8.11 (d,lH,J = 8.0Hz,Ph) 〇EI-MS(m/z):273(M+), 242,162, 132〇
[0072] 對比例1
[0073] 按照實施例1所述的方法，合成2-溴甲基-3硝基苯甲酸甲酯時采用NBS與偶氮二異 丁腈為溴化劑與引發(fā)劑，溶劑為四氯化碳，加熱回流24h，冷卻后減壓蒸餾除去溶劑，采用乙 醚/石油醚= 5/1的溶劑重結(jié)晶，所得產(chǎn)率為75%。
[0074] 由此看以看出，本發(fā)明方法對原料利用率高，產(chǎn)品產(chǎn)率高。
[0075] 在本發(fā)明提及的所有文獻都在本申請中引用作為參考，就如同每一篇文獻被單獨 引用作為參考那樣。此外應(yīng)理解，在閱讀了本發(fā)明的上述講授內(nèi)容之后，本領(lǐng)域技術(shù)人員可 以對本發(fā)明作各種改動或修改，這些等價形式同樣落于本申請所附權(quán)利要求書所限定的范 圍。
【主權(quán)項】
1. 一種式I化合物的制備方法，其特征在于，包括步驟： (i) 在催化劑存在下，將式II化合物與甲醇反應(yīng)，制得式III化合物；(ii) 在惰性溶劑中，在自由基引發(fā)劑存在下，式III化合物與溴化試劑反應(yīng)，制得式I化 合物2. 如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述步驟（i)中，所述催化劑選自下組： 對甲苯磺酸、氯化亞砜、或其組合。3. 如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述步驟（i)中，氯化亞砜:式II化合物 摩爾比為0.1-10:0.1-10，較佳地為1:1-3，更佳地為1:1.5-2.5。4. 如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述步驟（ii)中，所述自由基引發(fā)劑選 自下組:偶氮二異庚腈、偶氮二異丁腈、或其組合。5. 如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述步驟（ii)中，所述惰性溶劑選自下 組:二氧六環(huán)、C2H4CI2、或其組合。6. 如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述步驟（ii)中，所述溴化試劑為N-溴 乙酰胺、N-溴代丁二酰亞胺(NBS)、或其組合。7. 如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述步驟(ii)中，所述式III化合物與所 述自由基引發(fā)劑的摩爾比為0.1-10:0.1-10,較佳地為1:0.1-0.2。8. 如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述步驟(ii)中，所述式III化合物與所 述溴化試劑的摩爾比為〇. 1-10: 〇. 1-10，較佳地為1:1-3，更佳地為1:1.5-2.0。9. 如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述的步驟（i)中，所述的反應(yīng)溫度為 40-150°C，較佳地為 50-100°C，更佳地為 50-80°C。10. 如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述步驟(ii)還包括以下步驟： (i i-Ι)洗滌制得的式I化合物，所述洗滌劑選自下組:亞硫酸鈉溶液、純水、2.5 %堿溶 液、純水、或其組合； (ii-2)將步驟（ii-Ι)所得粗產(chǎn)物進行一次或多次重結(jié)晶，所述重結(jié)晶溶劑為乙醚/甲 醇，異丙醚/甲醇，乙酸乙酯/乙醇、或其組合，較佳地為乙酸乙酯/乙醇。
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種來那度胺中間體的制備方法，即3-(4-氨基-1-氧代-1,3-二氫-2H-異氮雜茚-2-基)哌啶-2,6-二酮(即來那度胺)的重要中間體2-溴甲基-3-硝基苯甲酸甲酯的制備工藝。
【IPC分類】C07C205/58, C07C201/12
【公開號】CN105523939
【申請?zhí)枴緾N201511025190
【發(fā)明人】李函璞
【申請人】李函璞
【公開日】2016年4月27日
【申請日】2015年12月30日