含有ent-貝葉烷骨架的開鏈手性冠醚及其制備和應用
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種以ent-貝葉烷二萜骨架為手性源的開鏈手性冠醚化合物及其制 備方法和在手性分子識別領域的應用，屬于手性識別分離領域。 (二)
【背景技術】
[0002] 分子識別是生物體系的基本特征，并在生命活動中起重要作用。當一對手性對映 異構(gòu)體進入生命體后，兩個對映異構(gòu)體常常會表現(xiàn)出截然不同的生物活性，所以對手性物 質(zhì)的對映異構(gòu)體進行手性識別分離是非常有意義的。ent-貝葉烷型二萜分子骨架具有剛性 的疏水外壁、凹面的結(jié)構(gòu)和固有的不對稱性，利用ent-貝葉烷型二萜分子骨架結(jié)構(gòu)的不對 稱性，研究開發(fā)新型的具有手性識別能力的超分子化合物，在功能材料、醫(yī)藥、生化等領域 具有廣闊的應用前景。 (三)

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 本發(fā)明目的在于提供一種新的具有手性分子識別功能的化合物及其制備方法，以 及在手性識別分離中的應用。本發(fā)明化合物是以ent-貝葉烷骨架結(jié)構(gòu)為手性源，分子中含 有兩個ent-貝葉烷二萜骨架的開鏈手性冠醚化合物。
[0004] 為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用如下技術方案：
[0005]式(I)或式(II)所示的含有ent-貝葉烷骨架的開鏈手性冠醚：
[0007]式（I)或式（II)所示的含有ent-貝葉烷骨架的開鏈手性冠醚的制備方法，所述的 制備方法為：
[0008] (1)將式（III)所示甜菊糖苷溶于10wt%~20wt%硫酸溶液中，在75~80°C下攪拌 反應5~6h，之后冷卻至室溫，抽濾，濾餅用丙酮重結(jié)晶，制得式（IV)所示化合物；所述 I Owt %~20wt %硫酸溶液的體積用量以式（I II)所示甜菊糖苷的質(zhì)量計為30~100mL/g (優(yōu) 選50~70mL/g);
[0009] (2)將步驟（I)制得的式（IV)所示化合物與NaOH、水、乙醇混合，攪拌3~IOmin，得 到混合液，將20wt %~37wt %甲醛溶液滴加到所得混合液中，在50~70°C下反應4~6h，之 后反應液a經(jīng)后處理，制得式(V)所示化合物;所述式（IV)所示化合物與NaOH的物質(zhì)的量之 比為1:1~10(優(yōu)選1:4~6);所述甲醛溶液的體積用量以式（IV)所示化合物的質(zhì)量計為1~ 3mL/g;所述水的體積用量以式（IV)所示化合物的質(zhì)量計為1~I OmL/g;所述乙醇的體積用 量以式（IV)所示化合物的質(zhì)量計為1~7mL/g;
[0010] (3)將步驟(2)制得的式(V)所示化合物、碳酸鉀加入無水DMSO中，得到混合液，將 CH3CH2Br滴加到所得混合液中，滴完后在20~60°C下反應6~8h，之后反應液b經(jīng)后處理，制 得式(VI)所示化合物;所述式(V)所示化合物與碳酸鉀、CH3CH2Br的物質(zhì)的量之比為1:1~3: 1~3;所述DMSO的體積用量以式(V)所示化合物的質(zhì)量計為10~30mL/g;
[0011] (4)氮氣保護下，將步驟(3)制得的式(VI)所示化合物與NaH、無水二甲基甲酰胺a 混合，并在〇~40°C下攪拌0.5~1.5h，得到混合液，將式(X-1)所示二對甲苯磺酰二縮乙二 醇用無水二甲基甲酰胺b溶解后滴加到所得混合液中，在40~100°C下攪拌反應60~80h，之 后反應液c經(jīng)后處理，制得式（I)所示化合物;所述式(VI)所示化合物與NaH、式(X-I)所示二 對甲苯磺酰二縮乙二醇的物質(zhì)的量之比為1:1~50:0.1~1(優(yōu)選1:5~15:0.4~0.6);所述 二甲基甲酰胺a與二甲基甲酰胺b的總體積用量以式（VI)所示化合物的質(zhì)量計為50~ 150mL/g (優(yōu)選 100~120mL/g);
[0012]或者步驟(4)中，將式(X-I)所示二對甲苯磺酰二縮乙二醇替換為式(X-2)所示二 對甲苯磺酰三縮乙二醇，其余原料、數(shù)量關系及條件相同，則制得式(II)所示化合物；
[0014] 式（III)中，Glu為葡萄糖基的縮寫。
[0015] 本發(fā)明所述的制備方法，步驟(2)中，所述反應液a的后處理方法為:反應結(jié)束后， 反應液a用5wt %~20wt % HCl溶液中和，抽濾，濾餅用甲醇重結(jié)晶，制得式(V)所示化合物。
[0016] 步驟(3)中，所述反應液b的后處理方法為:反應結(jié)束后，反應液b用5wt %~20wt % HCl溶液中和，乙酸乙酯萃取，收集有機相，有機相依次經(jīng)水洗、無水硫酸鈉干燥、抽濾、濾液 減壓旋蒸，制得式(VI)所示化合物。
[0017] 步驟(4)中，所述反應液c的后處理方法為：反應結(jié)束后，向反應液中加水淬滅反 應，用5wt%~20wt%HCl溶液中和，乙酸乙酯萃取，收集有機相，有機相依次經(jīng)水洗、無水 Na2SO4干燥、抽濾、濾液旋蒸除去溶劑，得到油狀物，所得油狀物經(jīng)柱層析(300-400目）（石油 醚:乙酸乙酯= 2:1，體積比）分離純化，制得式（I)或式（II)所示化合物。
[0018] 本發(fā)明中，術語"反應液a"、"反應液b"、"反應液c"沒有特殊的含義，標記為"a"、 "b"、"c"只是用于區(qū)分不同步驟中的反應液;術語"二甲基甲酰胺a"、"二甲基甲酰胺b"與之 同理。
[0019] 本發(fā)明所述的含有ent-貝葉烷骨架的開鏈手性冠醚可作為受體用于識別手性分 子客體，所述的手性分子客體包括手性氨類化合物或手性羥基化合物;具體的，可用于識別 D/L-苯丙氨酸甲酯鹽酸鹽、D/L-苯丙氨酸乙酯鹽酸鹽或手性苯甘氨酸乙酯鹽酸鹽。
[0020] 本發(fā)明的實驗結(jié)果表明，主體化合物（1)、（11)對D-和L-氨基酸酯鹽酸鹽均能形成 超分子配合物，并且有較大的結(jié)合常數(shù)Ka?；衔铮↖)與L-苯丙氨酸甲酯鹽酸鹽的結(jié)合常數(shù) 大于化合物(I)與D-苯丙氨酸甲酯鹽酸鹽的結(jié)合常數(shù)，由于這種結(jié)合常數(shù)的差異，可利用化 合物（I)將D，L-苯丙氨酸甲酯鹽酸鹽二者的混合物分離開來;化合物（I)與L-苯丙氨酸乙酯 鹽酸鹽的結(jié)合常數(shù)也大于化合物(I)與D-苯丙氨酸乙酯鹽酸鹽的結(jié)合常數(shù);化合物（I)與D-苯甘氨酸乙酯鹽酸鹽的結(jié)合常數(shù)則大于L-苯甘氨酸乙酯鹽酸鹽，同樣由于這種結(jié)合常數(shù)的 差異可分離苯甘氨酸乙酯對映異構(gòu)體。因此，本發(fā)明合成的分子鉗對D/L-氨基酸酯鹽酸鹽 具有一定的手性識別性能，可用于手性識別分離對映異構(gòu)體。
[0021] 本發(fā)明的有益效果在于:本發(fā)明所述的含有ent-貝葉烷骨架的開鏈手性冠醚作為 受體在識別手性分子客體方面具有一定的應用前景，其中所述的手性分子客體包括手性氨 類化合物及手性羥基化合物，本發(fā)明所提供的以ent-貝葉烷結(jié)構(gòu)為手性源的開鏈手性冠醚 化合物具有原料易得、結(jié)構(gòu)可調(diào)整、制備簡潔等優(yōu)點，可以在手性分子識別體系中作為受 體，有望在手性識別分離領域得到應用。 (四）【具體實施方式】
[0022]下面結(jié)合具體實施例對本發(fā)明進行進一步描述，但本發(fā)明的保護范圍并不僅限于 此：
[0023]實施例1:化合物(IV)的制備
[0024] 甜菊糖苷（III) 10g置于1000mL的圓底燒瓶中，緩慢加入10wt %的稀硫酸溶液 600mL，磁力攪拌，油浴75°C。反應Ih后，有少量黃色絮狀固體產(chǎn)生，繼續(xù)反應4h，停止反應冷 卻至室溫。抽濾，將抽濾所得到的黃色固體轉(zhuǎn)移至IOOmL的單口燒瓶中用丙酮重結(jié)晶，冷卻 放置，有白色晶體緩慢析出，過濾后干燥即得化合物（IV)2.98g。產(chǎn)率:65.1 %，熔點：263-264°C<31H-MMR(500MHz，CDCl3)S(ppm) :2.64(dd，J=18.6,3.8Hz，lH，15-Ha)，2.17(d，J = 13 · 4Hz，IH，3-Heq)，1 · 89-1 · 79 (m，3H，6-Heq，2-Hax，15-He)，1 · 74-1 · 66 (m，3H，卜Heq，I I-Heq，7-Heq),1.53(dd ,J=11.5,2.8Hz,lHa4-Heq),1.50(dd ,J=13.2,4.1Hz,lH,7-Hax),1.26(s, 3H，I8-CH3)，0 · 98(s，3H, 17-CH3)，0 · 79(s，3H, 20-CH3) · IRV= (cm-4 :3466，2943，2847，2678， 1736，1694，1473，1405，1372，1320，1270，1177，982，773.
[0025] 實施例2:化合物(V)的制備
[0026] 在 100ml 的圓底燒瓶中依次加入3 · 180g( IOmmol)化合物（IV)，2 · 000g(50mmol) NaOH，然后在依次加入15ml水，IOml乙醇，攪拌5分鐘后，再加入5ml 37%的甲醛溶液，設置 油浴溫度60°C，攪拌反應5h。反應完成后用IOwt %鹽酸中和至pH= 7，有大量白色絮狀固體 生成，抽濾得大量白色固體，甲醇重結(jié)晶得到白色針狀晶體3.185g。產(chǎn)率:91 %，熔點：255_ 257°C。IR(cm-〇 :3422，2945，2860，1656，1457，1383，1248，1168，1056，1020947; 1H-NMR (500MHz,DMS0)5(ppm)3.56(dd ,J=10.3,5.6Hz,lH),3.38(d ,J = 4.6Hz,lH),3.34(dd J = 10.1,7.2Hz,3H),1.95(d,J=12.8Hz,lH),1.83-1.74(m,4H),1.68-1.58(m,4H),1.45-1.39 (m,lH),1.34-1.28(m,2H),1.08(s,3H),1.02(dd,J=10.7,8.2Hz,2H),0.94(m,2H),0.87 (dd ,J = 12.5,4.3Hz,lH),0.81(s,3H),0.77(s,3H).
[0027]實施例3:化合物(VI)的制備
[0028] 在 100ml圓底燒瓶中依次加入2.100g(6mmol)化合物(V)，1.656g(12mmol)K2C〇3,然 后加入39ml DMSO，攪拌溶解后再加入0.654g (6mmoI) CH3CH2Br，設置油浴溫度40°C反應7h。 反應結(jié)束后，向反應液中加入30ml水，然后用IOwt %稀鹽酸中和至中性，有粘稠狀固體形 成，4 X 30ml的乙酸乙酯萃取，合并有機相，5 X 50ml水洗，無水硫酸鈉干燥，旋蒸，得白色固 體1.88g。產(chǎn)率：83%，熔點：163-164°CC3IRv= (cm-1): 3414,2943,2835,1718,1459,1364， 1231,1181,1170,1069,1053; 1H-NMR(SOi)MHz，CDCl3)S(ppm)4.09(q，J = 7. IHz，2Η)，3·99 (dd，J = 9.7,5.0Hz，lH)，3.63(d，J = 4.8Hz，lH)，3.50(t，J=10.3Hz，lH)，2.16(d，J = 14.0Hz，lH)，2.02(dd，J=10.4,5.3Hz，lH)，1.80(m，4H)，1.71(t，J=12.9Hz，3H)，1.44-1.35(m，2H)，1.26(t，J = 7.1Hz，3H)，1.20(dd，J = 9.5,3.4Hz，lH)，1.16(d，J = 6.4Hz，3H), 1.10-1.00(m,3H),0.98(dd ,J = 6.1,4.1Hz, 2H),0.94(d,J = 4.6Hz,4H),0.87(m,lH), 0.78 (s,3H).
[0029] 實施例4: