一種鏈接劑對羥甲基苯氧乙酸的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001 ]鏈接劑（1 inker)是多肽合成中的重要試劑，本發(fā)明涉及一種鏈接劑的制備方法， 尤其是對羥甲基苯氧乙酸的制備方法。
[0002]
【背景技術(shù)】
[0003] 鏈接劑(linker)是多肽合成中的重要試劑，在多肽合成中起到樹脂與保護氨基酸 之間的橋梁作用，對羥甲基苯氧乙酸作為酸敏性手臂結(jié)構(gòu)引入聚苯乙烯骨架;作為一種新 型載體在固相多肽合成中有廣泛應(yīng)用。英國化學(xué)學(xué)會雜志（Perkin Trans . 1，1981，（2): 538-546.)合成路線如下所示：
苯氧乙酸首先在甲醛水溶液中，通入鹽酸氣進行氯甲基化，得到對氯甲基苯氧乙酸，然 后在堿性條件下水解得到對羥甲基苯氧乙酸。其弊端是:第一，甲醛水溶液攪拌時會有大量 甲醛揮發(fā)，不利于身體健康。第二，制備鹽酸氣比較麻煩，直接購買鹽酸氣又比較昂貴。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明的目的是提供一種鏈接劑對羥甲基苯氧乙酸制備方法，主要解決現(xiàn)有合成 方法中的環(huán)境不友好、試劑昂貴等技術(shù)問題。
[0005] 本發(fā)明的技術(shù)方案為:一種鏈接劑對羥甲基苯氧乙酸的合成方法，包括以下步驟： 對羥基苯甲醛與氯乙酸在濃堿液中縮合，得到對甲?；窖跻宜?，對甲?；窖跻宜嵊眠€ 原劑還原，得到對輕甲基苯氧乙酸(HMP Linker)。路線如下：
具體操作步驟為:對羥基苯甲醛懸浮在2倍重量的水中，加入濃堿液調(diào)節(jié)PH=10,升到 70-75°C，加入氯乙酸，用濃堿保持pH在8到9之間，反應(yīng)溫度控制為65-75°C，反應(yīng)7小時結(jié) 束，降溫到5-15Γ，用濃鹽酸酸化PH值到2到3之間，析出大量固體，靜置過夜，過濾得到中間 體對甲酰基苯氧乙酸，烘干，直接投料下一步。對甲酰基苯氧乙酸加入到5倍重量的水中，外 圍用冰水浴降溫到〇-l〇°C之間，用濃堿液調(diào)節(jié)pH到12,保持0-10°C之間，分四批加入還原 劑，完畢，升溫到20-25 °C之間反應(yīng)1小時，加入碎冰，用濃鹽酸酸化到pH=l-2，析出大量固 體，靜置1小時，過濾，烘干，得到粗品，粗品用乙酸乙酯-石油醚體系重結(jié)晶一次，得到最終 產(chǎn)物對羥甲基苯氧乙酸。
[0006] 所述氯乙酸添加量為10倍當(dāng)量的氯乙酸或者15倍當(dāng)量的氯乙酸，優(yōu)選10倍當(dāng)量的 氯乙酸。
[0007] 其所述的濃堿液為質(zhì)量百分濃度30%的氫氧化鈉水溶液或者質(zhì)量百分濃度30%的 氫氧化鉀水溶液中的一種，優(yōu)選質(zhì)量百分濃度30%的氫氧化鈉水溶液。
[0008] 其所述的還原劑為硼氫化鈉或者硼氫化鉀中的一種，優(yōu)選硼氫化鉀。
[0009] 本發(fā)明的有益效果是:避免使用不利于身體健康且環(huán)境不友好的甲醛溶液。不需 要使用鹽酸氣來氯甲基化，避免了制備鹽酸氣麻煩。本發(fā)明兩步反應(yīng)都使用水作為溶劑，成 本低廉，適合規(guī)模化生產(chǎn)。
【附圖說明】
[0010] 圖1為本發(fā)明產(chǎn)品的紅外圖譜。
[0011] 圖2為本發(fā)明產(chǎn)品的核磁共振圖譜。
【具體實施方式】
[0012] 實施例1: 對羥基苯甲醛懸浮在2倍重量的水中，加入質(zhì)量百分濃度30%的氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)pH =10,升到70-75°C，加入10倍當(dāng)量的氯乙酸，用質(zhì)量百分濃度30%的氫氧化鈉水溶液保持pH 在8到9之間，反應(yīng)溫度控制為65-75 °C，反應(yīng)7小時結(jié)束，降溫到5-15°C，用濃鹽酸酸化PH值 到2到3之間，析出大量固體，靜置過夜，過濾得到中間體對甲酰基苯氧乙酸，烘干，直接投料 下一步。對甲?；窖跻宜峒尤氲?倍重量的水中，外圍用冰水浴降溫到0-10°C之間，用質(zhì) 量百分濃度30%的氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)pH到12，保持0-10°C之間，分四批加入0.5當(dāng)量的硼 氫化鈉，完畢，升溫到20-25 °C之間反應(yīng)1小時，加入碎冰，用濃鹽酸酸化到pH=l-2，析出大量 固體，靜置1小時，過濾，烘干，得到粗品，粗品用乙酸乙酯-石油醚體系重結(jié)晶一次，得到最 終產(chǎn)物對羥甲基苯氧乙酸，收率74%，純度98.5%。最終產(chǎn)物的紅外圖譜和核磁共振圖譜見圖 1、2〇
[0013] 實施例2: 對羥基苯甲醛懸浮在2倍重量的水中，加入質(zhì)量百分濃度30%的氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)pH =10,升到70-75°C，加入10倍當(dāng)量的氯乙酸，用質(zhì)量百分濃度30%的氫氧化鈉水溶液保持pH 在8到9之間，反應(yīng)溫度控制為65-75 °C，反應(yīng)7小時結(jié)束，降溫到5-15°C，用濃鹽酸酸化PH值 到2到3之間，析出大量固體，靜置過夜，過濾得到中間體對甲酰基苯氧乙酸，烘干，直接投料 下一步。對甲?；窖跻宜峒尤氲?倍重量的水中，外圍用冰水浴降溫到0-10°C之間，用30% 的氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)pH到12,保持0-KTC之間，分四批加入0.5當(dāng)量的硼氫化鉀，完畢，升 溫到2 0 - 2 5 °C之間反應(yīng)1小時，加入碎冰，用濃鹽酸酸化到p Η = 1 - 2，析出大量固體，靜置1小 時，過濾，烘干，得到粗品，粗品用乙酸乙酯-石油醚體系重結(jié)晶一次，得到最終產(chǎn)物對羥甲 基苯氧乙酸，收率88%，純度99.2%。最終產(chǎn)物的紅外圖譜和核磁共振圖譜見圖1、2。
[0014] 實施例3: 對羥基苯甲醛懸浮在2倍重量的水中，加入質(zhì)量百分濃度30%的氫氧化鉀水溶液調(diào)節(jié)pH =10,升到70-75°C，加入10倍當(dāng)量的氯乙酸，用質(zhì)量百分濃度30%的氫氧化鉀水溶液保持pH 在8到9之間，反應(yīng)溫度控制為65-75 °C，反應(yīng)7小時結(jié)束，降溫到5-15°C，用濃鹽酸酸化PH值 到2到3之間，析出大量固體，靜置過夜，過濾得到中間體對甲?；窖跻宜?，烘干，直接投料 下一步。對甲?；窖跻宜峒尤氲?倍重量的水中，外圍用冰水浴降溫到0-10°C之間，用30% 的氫氧化鉀水溶液調(diào)節(jié)pH到12，保持0-10°C之間，分四批加入0.5當(dāng)量的硼氫化鉀，完畢，升 溫到2 0 - 2 5 °C之間反應(yīng)1小時，加入碎冰，用濃鹽酸酸化到p Η = 1 - 2，析出大量固體，靜置1小 時，過濾，烘干，得到粗品，粗品用乙酸乙酯-石油醚體系重結(jié)晶一次，得到最終產(chǎn)物對羥甲 基苯