一種3,5-二取代羥基-6-取代己酸酯衍生物的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于有機(jī)化學(xué)合成領(lǐng)域，具體涉及一種可作為他汀類藥物合成中間體的 3, 5-二取代羥基-6-取代己酸酯衍生物的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 他汀類藥物是羥甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑，其通過競(jìng)爭(zhēng)性抑制 內(nèi)源性膽固醇合成限速酶（HMG-CoA)還原酶，阻斷細(xì)胞內(nèi)羥甲戊酸代謝途徑，使細(xì)胞內(nèi)膽 固醇合成減少，從而反饋性刺激細(xì)胞膜表面（主要為肝細(xì)胞）低密度脂蛋白受體數(shù)量和活 性增加，使血清膽固醇清除增加、水平降低。他汀類藥物還可抑制肝臟合成載脂蛋白B-100， 從而減少富含甘油三酯AV、脂蛋白的合成和分泌。故而他汀類藥物在降血脂方面被稱為"神 奇的藥物"。
[0003] β
纟構(gòu)的3, 5-二取代羥基-6-取代己酸酯衍生物是人工 合成他汀類藥物的重要中間體，如瑞舒伐他汀、阿托伐他汀、普伐他汀、匹伐他汀、氟伐他汀 和洛伐他汀等?，F(xiàn)階段，針對(duì)該類中間體的合成已經(jīng)有了很多研究和相關(guān)報(bào)道，但是這些方 法均存在明顯的不足。例如，1^634456981公開了6-氯代-3,5-二羥基己酸酯與氰化鈉在 Ν，Ν-二甲基甲酰胺中80°C反應(yīng)生成6-氰基-3, 5-二羥基己酸酯的方法，但該化學(xué)法具有 收率低下、副產(chǎn)物過多、分離純化困難等缺點(diǎn)。又如，采用四丁基碘化銨作為催化劑，與ROM
反應(yīng)制備得到了 而該方法收率低，且四丁基碘化銨價(jià)格昂貴，成本較 ， 高，不利于工業(yè)化生產(chǎn)的進(jìn)行。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明的目的在于提供一種如通式I所示的3, 5-二取代羥 基-6-取代己酸酯衍生物的制備方法。該方法工藝簡(jiǎn)便，成本較低，避免采用價(jià)格昂貴的催 化劑，可減少副產(chǎn)物的生成，使得后處理簡(jiǎn)單、易于操作，且反應(yīng)收率大大提高，更為適合大 規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。
[0005] 本發(fā)明的目的可通過以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)。
[0006] -種如通式I所示的3, 5-二取代羥基-6-取代己酸酯衍生物的制備方法，包括以 下步驟：將通式II所示的羧酸酯與RM在亞銅鹽催化劑作用下反應(yīng)，生成通式I所示的化合 物；
[0007]
[0008] 其τ，
[0009] &選自Η、包含1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基；
[0010] 私和1?3各自獨(dú)立地選自Η、具有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，或者RjPR3彼此 相連形成-C (R'）（R"）-，其中R'和R"各自獨(dú)立地選自具有1-3個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷 基，或者私和R 3彼此相連形成兩個(gè)氫原子被-(CH 2) 4-或-(CH2) 5-所取代的亞甲基，艮[
D
[0011] R選自疊氮基、-CN、-0R4、或R4C00-，其中心選自具有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈 烷基；
[0012] Μ 選自 Na 或 K;
[0013] X選自鹵素。
[0014] 作為本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案，在上述制備方法中，&為甲基、乙基、異丙基或叔丁 基。RJPR 3各自獨(dú)立地為Η或甲基，或者1?2和1?3彼此相連形成_C(CH3) (CH3)_
或
R 為-CN、CH3C00-、疊氮基。X 為 Cl 或 Br。
[0015] 優(yōu)選地，所述的亞銅鹽選自CuCl、CuBr、Cul或Cu20。
[0016] 優(yōu)選地，RM與通式II所示的羧酸酯的摩爾比為1-3 :1。
[0017] 優(yōu)選地，通式II所示的羧酸酯與亞銅鹽的摩爾比為1 :0. 01-1。
[0018] 優(yōu)選地，反應(yīng)在配體存在下進(jìn)行，配體選自2-吡啶甲酸、N，N' -二甲基乙二胺或 L-脯氨酸。所述配體與亞銅鹽的摩爾比優(yōu)選為0-2 :1。
[0019] 本發(fā)明公開的制備方法中，通式II所示的羧酸酯在適宜的溶劑中與RM反應(yīng)，所述 溶劑可選自正庚烷、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亞砜或N-甲基吡咯烷酮等。
[0020] 所述反應(yīng)優(yōu)選在100_140°C下進(jìn)行，更優(yōu)選在110_130°C下進(jìn)行。
[0021] 反應(yīng)時(shí)間應(yīng)確保反應(yīng)完全，這對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員來(lái)說是容易確認(rèn)的。示例性地，反 應(yīng)時(shí)間可以是20-26小時(shí)。
[0022] 相對(duì)于現(xiàn)有技術(shù)，本發(fā)明公開的用于制備通式I所示化合物的方法工藝簡(jiǎn)便，成 本低，避免了采用價(jià)格昂貴的催化劑，可有效減少副產(chǎn)物的生成，使得后處理簡(jiǎn)單、易于操 作，且反應(yīng)收率大大提高，更為適合大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。
【具體實(shí)施方式】
[0023] 下面結(jié)合具體實(shí)施例以對(duì)本發(fā)明做進(jìn)一步詳細(xì)說明，但不應(yīng)將其理解為對(duì)本發(fā)明 保護(hù)樞圍的限制。
[0024] 實(shí)施例1
[0025]
[0026] 將2_(6_氣甲基_2, 2_二甲基_1，3_二噁燒_4_基）乙酸甲酯（83. 2g, 0· 35mol) 溶解于85mL二甲亞砜，依次加入氰化鈉（25. 9g)和CuCl (3. 4g)，然后升溫至120-130°C攪 拌反應(yīng)24h。減壓濃縮，向殘留物中加入280mL正庚烷并升溫至50-60°C攪拌30分鐘。趁 熱過濾，并用正庚烷洗滌濾餅，合并濾液。用飽和食鹽水洗滌，分液，有機(jī)相減壓濃縮，將粗 品溶于50mL熱的正庚烷中，結(jié)晶得到類白色固體76. 3g，收率96. 0%。
[0027] 產(chǎn)物結(jié)構(gòu)及其分子量分別通過核磁共振氫譜和電噴霧電離質(zhì)譜得到確認(rèn)，表征結(jié) 果如下所示。
[0028] NMR (300MHz, CDC13) : δ 1. 12-1. 38 (m, 1H), 1. 36 (s, 3H), 1. 44 (s, 3H), 1.75(d"t"，J = 12.6，-2Hz，lH)，2.39(dd，J = 15.7,6.1Hz，lH)，2.49(center of AB-system, 2H), 2. 56 (dd, J = 15. 7, 6. 9Hz, 1H), 3. 67 (s, 3H), 4. 13 (MC, 1H), 4. 31 (MC, 1H).
[0029] MS(ESI)m/z ： (M+H) = 228. l〇
[0030] 實(shí)施例2
[0031]
[0032] 將2-(9-氯甲基-6, 10-二氧雜螺[4. 5]葵烷-7-基）乙酸叔丁酯（91. 2g，0. 3mol) 溶解于84mL二甲亞砜中，依次加入氰化鉀（25. 3g)、Cu20(4. 3g)和2-吡啶甲酸（3. 2g)，然后 升溫至100-110 °C攪拌反應(yīng)24h。減壓濃縮，向殘留物中加入280mL正庚烷并升溫至50-60 °C 攪拌30分鐘。趁熱過濾，并用正庚烷洗滌濾餅，合并濾液。用飽和食鹽水洗滌，分液，有機(jī) 相減壓濃縮，將粗品溶于50mL熱的正庚烷中，結(jié)晶得到類白色固體81. 5g，收率92. 1%。
[0033] 產(chǎn)物結(jié)構(gòu)及其分子量分別通過核磁共振氫譜和電噴霧電離質(zhì)譜得到確認(rèn)，表征結(jié) 果如下所示。
[0034] 4 NMR (300MHz，CDC13) : δ 1. 40 (s，9H)，1. 48-1. 73 (dd，2H)，1. 46-1. 56 (m，4H)，2. 6 4-1. 89 (t, 4H), 2. 26-2. 51 (d, 2H), 2. 41-2. 66 (d, 2H), 3. 80 (m, 1H), 4. 43 (m, 1H).
[0035] MS (ESI) m/z : (M+H) = 296. 2。
[0036] 實(shí)施例3
[0037]
[0038] 將2-((4R，6S)-6-(氯甲基）-2, 2-二甲基-1，3-二噁烷-4-基）乙酸甲酯 (70. 8g，0· 3mol)溶解于80mL正庚烷中，依次加入醋酸鉀（35. 3g)、CuCl (3. 2g)和L-脯氨 酸（3. 7g)，然后升溫至100-110°C攪拌反應(yīng)23h。減壓濃縮，向殘留物中加入280mL正庚烷 并升溫至50-60°C攪拌30分鐘。趁熱過濾，并用正庚烷洗滌濾餅，合并濾液。用飽和食鹽水 洗滌，分液，有機(jī)相減壓濃縮，將粗品溶于50mL熱的正庚烷中，結(jié)晶得到類白色固體74. 3g， 收率95. 2%。
[0039] 產(chǎn)物結(jié)構(gòu)及其分子量分別通過核磁共振氫譜和電噴霧電離質(zhì)譜得到確認(rèn)，表征結(jié) 果如下所示。
[0040] 4 NMR(300MHz，CDC13) : δ 1. 41(S，6H)，1. 48-1. 73(dd，2H)，2. 01(s，3H)，2. 26-2. 5 1 (d, 2H), 3. 67 (s, 3H), 4. 09-4. 34 (d, 2H), 4. 39 (m, 1H), 4. 43 (m, 1H).
[0041] MS(ESI)m/z ： (M+H) = 261. l〇
[0042] 實(shí)施例4
[0043]
[0044] 將（3R，5S)-6-氯代-3, 5-二甲氧基-己酸乙酯（71. 4g，0· 3mol)溶解于 80mL 二 甲亞砜中，依次加入醋酸鉀（35.3g)、Cul(7.0g)和N，N' -二甲基乙二胺（3.3g)，然后升溫 至120-130°C攪拌反應(yīng)23h。減壓濃縮，向殘留物中加入280mL正庚烷并升溫至50-60°C攪 拌30分鐘。趁熱過濾，并用正庚烷洗滌濾餅，合并濾液。用飽和食鹽水洗滌，分液，有機(jī)相 減壓濃縮，將粗品溶于50mL熱的正庚烷中，結(jié)晶得到類白色固體74. 9g，收率95. 3%。
[0045] 產(chǎn)物結(jié)構(gòu)及其分子量分別通過核磁共振氫譜和電噴霧電離質(zhì)譜得到確認(rèn)，表征結(jié) 果如下所示。
[0046] 蟲 NMR(300MHz，CDC13) : δ 1. 30(t，3H), 1. 55(dd，2H), 2. 01(s，3H)，2. 26-2. 51(d，2 H), 3. 24 (s, 6H), 3. 43 (m, 1H), 3. 47 (m, 1H), 4. 12 (q, 2H), 4. 09-4. 34 (d, 2H).
[0047] MS (ESI) m/z : (M+H) = 263. 1。
[0048] 實(shí)施例5
[0049]
[0050] 將2-(6-(氯甲基）-2, 2-二甲基-1，3-二噁烷-4-基）乙酸異丙酯 (26. 4g，0. lmol)溶解于30mL N，N-二甲基甲酰胺中，依次加入醋酸鈉（13. lg)和、 CuBr(l. 9g)和L-脯氨酸（1. 5g)，然后升溫至120-130°C攪拌反應(yīng)24h。減壓濃縮，向殘留 物中加入280mL正庚烷并升溫至50-60°C攪拌30分鐘。趁熱過濾，并用正庚烷洗滌濾餅，合 并濾液。用飽和食鹽水洗