滌，分液，有機(jī)相減壓濃縮，將粗品溶于50mL熱的正庚烷中，結(jié)晶 得到類白色固體28. lg，收率97. 6%。
[0051] 產(chǎn)物結(jié)構(gòu)及其分子量分別通過核磁共振氫譜和電噴霧電離質(zhì)譜得到確認(rèn)，表征結(jié) 果如下所示。
[0052] 4 NMR(300MHz，CDC13) : δ 1. 35(d，6H)，1. 41(s，6H)，1. 48-1. 73(m，2H)，2. 01(s，3H ),2. 26-2. 51 (d, 2H), 4. 09-4. 34 (d, 2H), 4. 31 (m, 1H), 4. 39 (m, 1H), 4. 43 (m, 1H).
[0053] MS(ESI)m/z ： (M+H) = 270. 3〇
[0054] 實(shí)施例6
[0055]
[0056] 將2_ ((4R, 6S) _6_氣甲基-2, 2_二甲基-1，3_二噁燒_4_基）乙酸叔丁 酯（27. 8g，0. lmol)溶解于30mL N，N-二甲基甲酰胺中，依次加入醋酸鈉（13. lg)和 CuCl (1. 3g)，然后升溫至120-130°C攪拌反應(yīng)24h。減壓濃縮，向殘留物中加入280mL正庚 烷并升溫至50-60°C攪拌30分鐘。趁熱過濾，并用正庚烷洗滌濾餅，CuCl回收套用，合并濾 液。用飽和食鹽水洗滌，分液，有機(jī)相減壓濃縮，將粗品溶于50mL熱的正庚烷中，結(jié)晶得到 類白色固體29. 4g，收率97. 6%。
[0057] 將上述回收的CuCl重新投入，與2-((4R，6S)-6-氯甲基-2, 2-二甲基-1，3-二噁 烷-4-基）乙酸叔丁酯27. 8g和醋酸鈉13. lg在N，N-二甲基甲酰胺中反應(yīng)，反應(yīng)條件和結(jié) 束后的處理方法同上，回收CuCl。得到類白色固體28. lg，收率93. 1%。
[0058] 將上述二次回收的CuCl再次投入，與2-((4R，6S)-6-氯甲基-2, 2-二甲 基-1，3-二噁烷-4-基）乙酸叔丁酯27. 8g和醋酸鈉13. lg在N，N-二甲基甲酰胺中反應(yīng)， 反應(yīng)條件和結(jié)束后的處理方法同上。得到類白色固體29. 2g，收率96. 7%。
[0059] 產(chǎn)物結(jié)構(gòu)及其分子量分別通過核磁共振氫譜和電噴霧電離質(zhì)譜得到確認(rèn)，表征結(jié) 果如下所示。
[0060] 蟲 NMR(300MHz，CDC13) : δ 1. 40(s，9H), 1. 41(s，6H)，1. 48-1. 73(dd，2H)，2. 01(s，3 H), 2. 26-2. 51 (d, 2H), 4. 09-4. 34 (d, 2H), 4. 43 (m, 1H), 4. 39 (m, 1H).
[0061] MS (ESI) m/z : (M+H) = 303. 1。
[0062] 實(shí)施例7
[0063]
[0064] 將 2_〈、抓，孰 駐 -
"T 駐 一 >兀 駐；乙酸叔丁酯 (27. 8g，0· lmol)溶解于30mL二甲亞砜中，依次加入醋酸鈉（13. lg)和Cu20(l. 5g)，然后升 溫至120-130°C攪拌反應(yīng)24h。減壓濃縮，向殘留物中加入280mL正庚烷并升溫至50-60°C 攪拌30分鐘。趁熱過濾，并用正庚烷洗滌濾餅，Cu20回收套用，合并濾液。用飽和食鹽水洗 滌，分液，有機(jī)相減壓濃縮，將粗品溶于50mL熱的正庚烷中，結(jié)晶得到類白色固體29. 4g，收 率 97. 3%。
[0065] 將上述回收的Cu20重新投入，與2-( (4R，6S)-6-氯甲基-2, 2-二甲基-1，3-二噁 烷-4-基）乙酸叔丁酯27. 8g和醋酸鈉13. lg在二甲亞砜中反應(yīng)，反應(yīng)條件和結(jié)束后的處 理方法同上，回收Cu20。得到類白色固體28. 4g，收率93. 9%。
[0066] 將上述二次回收的Cu20再次投入，與2-((4R，6S)-6-氯甲基-2, 2-二甲 基-1，3-二噁烷-4-基）乙酸叔丁酯27. 8g和醋酸鈉13. lg在二甲亞砜中反應(yīng)，反應(yīng)條件 和結(jié)束后的處理方法同上。得到類白色固體28. 8g，收率95. 3%。
[0067] 產(chǎn)物結(jié)構(gòu)及其分子量分別通過核磁共振氫譜和電噴霧電離質(zhì)譜得到確認(rèn)，表征結(jié) 果如下所示。
[0068] 蟲 NMR(300MHz，CDC13) : δ 1. 40(s，9H), 1. 41(s，6H)，1. 48-1. 73(dd，2H)，2. 01(s，3 H), 2. 26-2. 51 (d, 2H), 4. 09-4. 34 (d, 2H), 4. 43 (m, 1H), 4. 39 (m, 1H).
[0069] MS(ESI)m/z ： (M+H) = 303. l〇
[0070] 實(shí)施例8
[0071]
[0072] 將2_ (6_ (氣甲基）_2, 2_二乙基_1，3_二噁燒_4_基）乙酸叔丁酯 (30. 6g，0. lmol)溶解于30mL二甲亞砜中，依次加入疊氮化鈉（6. 5g)和CuCl (1. lg)，然后 升溫至120-130°C攪拌反應(yīng)24h。減壓濃縮，向殘留物中加入280mL正庚烷并升溫至50-60°C 攪拌30分鐘。趁熱過濾，并用正庚烷洗滌濾餅，合并濾液。用飽和食鹽水洗滌，分液，有機(jī) 相減壓濃縮，將粗品溶于50mL熱的正庚烷中，結(jié)晶得到類白色固體29. 8g，收率95. 3%。
[0073] 產(chǎn)物結(jié)構(gòu)及其分子量分別通過核磁共振氫譜和電噴霧電離質(zhì)譜得到確認(rèn)，表征結(jié) 果如下所示。
[0074] 4 NMR (300MHz，CDC13) : δ 〇· 96 (t，6H)，1. 40 (s，9H)，1. 30-1. 60 (d，2H)，1. 48-1. 73 (dd, 2H), 1. 59 (q, 4H), 2. 26-2. 51 (d, 2H), 3. 80 (m, 1H), 4. 43 (m, 1H).
[0075] MS (ESI) m/z : (M+H) = 314. 4。
[0076] 實(shí)施例9
[0077] …
\y.
[0078] 將2_ (4_氣甲基-1，5_二氧雜螺[5. 5]十一燒_2_基）乙酸叔丁酯 (95. 4g，0· 3mol)溶解于84mL N，N-二甲基甲酰胺中，依次加入甲醇鈉（24. 3g)和 CuCl (2. 9g)，然后升溫至120-130°C攪拌反應(yīng)24h。減壓濃縮，向殘留物中加入280mL正庚烷 并升溫至50-60°C攪拌30分鐘。趁熱過濾，并用正庚烷洗滌濾餅，合并濾液。用飽和食鹽水 洗滌，分液，有機(jī)相減壓濃縮，將粗品溶于50mL熱的正庚烷中，結(jié)晶得到類白色固體87. 8g， 收率93. 2%。
[0079] 產(chǎn)物結(jié)構(gòu)及其分子量分別通過核磁共振氫譜和電噴霧電離質(zhì)譜得到確認(rèn)，表征結(jié) 果如下所示。
[0080] 4 匪R(300MHz，CDC13) : δ 1. 40(s，9H)，1. 39-1. 49(m，4H)，1. 43-1. 46(m，2H) ，1. 58-1. 83 (t，4H)，1. 48-1. 73 (dd，2H)，2. 26-2. 51 (d，2H)，3. 38-3. 63 (d，2H)，3. 24 (s， 3H), 4. 12 (m, 1H), 4. 43 (m, 1H).
[0081] MS(ESI)m/z ： (M+H) = 315. 2〇
[0082] 最后有必要在此說明的是，以上實(shí)施例僅用以說明本發(fā)明的技術(shù)方案而非限制本 發(fā)明。盡管參照較佳實(shí)施例對本發(fā)明進(jìn)行了詳細(xì)說明，本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解，可 以對發(fā)明的技術(shù)方案進(jìn)行修改或者等同替換，而不脫離本發(fā)明技術(shù)方案的精神和范圍，其 均應(yīng)涵蓋在本發(fā)明的保護(hù)范圍內(nèi)。
【主權(quán)項】
1. 一種如通式I所示的3, 5-二取代羥基-6-取代己酸酯衍生物的制備方法，包括以 下步驟：將通式II所示的羧酸酯與RM在亞銅鹽催化劑作用下反應(yīng)，生成通式I所示的化合 物；其弓 札選自H、包含1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基； 私和R 3各自獨(dú)立地選自H、具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，或者R 2和R 3彼此相 連形成-C(R'）（R")-，其中R'和R"各自獨(dú)立地選自具有1-3個碳原子的直鏈或支鏈烷基， 或者私和R 3彼此相連形成兩個氫原子被-(CH 2) 4-或-(CH2) 5-所取代的亞甲基； R選自疊氮基、-CN、-0R4、或R4C00-，其中&選自具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基； Μ選自Na或K ; X選自鹵素。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于：R i為甲基、乙基、異丙基或叔丁基。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于：R R3各自獨(dú)立地為Η或甲基，或者 私和R 3彼此相連形成-C (CH 3) (CH3)4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于：R為-CN、CH3C00-、疊氮基。5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于：X為C1或Br。6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于：所述的亞銅鹽選自CuCl、CuBr、Cul 或 Cu20〇7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于：所述的反應(yīng)在配體存在下進(jìn)行，所述 的配體選自2-吡啶甲酸、N，N'_二甲基乙二胺或L-脯氨酸；所述的配體與亞銅鹽的摩爾比 為 0-2 :1〇8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于：冊與通式II所示的羧酸酯的摩爾比 為 1_3 :1 〇9. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于：通式II所示的羧酸酯與亞銅鹽的摩 爾比為1 :0· 01-1。10. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于：通式II所示的羧酸酯在溶劑中與 RM反應(yīng)，所述溶劑選自正庚烷、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亞砜或N-甲基吡咯烷酮等。11. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于：反應(yīng)在100-140°C下進(jìn)行，優(yōu)選在 110-130°C 下進(jìn)行。
【專利摘要】本發(fā)明公開一種如通式I所示的3,5-二取代羥基-6-取代己酸酯衍生物的制備方法，包括將通式II所示的羧酸酯與RM在亞銅鹽催化劑作用下反應(yīng)的步驟。該方法工藝簡便，成本較低，避免采用價格昂貴的催化劑，可減少副產(chǎn)物的生成，使得后處理簡單、易于操作，且反應(yīng)收率大大提高，更為適合大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。
【IPC分類】C07D319/06, C07C69/708, C07C67/31, C07D319/08
【公開號】CN105622566
【申請?zhí)枴緾N201410665191
【發(fā)明人】羅煜, 丁時澄, 瞿旭東, 董艾能
【申請人】南京博優(yōu)康遠(yuǎn)生物醫(yī)藥科技有限公司
【公開日】2016年6月1日
【申請日】2014年11月19日