一種8-硝基-1,2,3,4-四氫異喹啉的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001 ]本發(fā)明設(shè)及有機(jī)化合物的合成技術(shù)領(lǐng)域，更具體地說，是設(shè)及一種8-硝基-1，2，3， 4-四氨異哇嘟的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 生物堿廣泛存在于自然界天然動(dòng)植物中的堿性含氮有機(jī)化合物，絕大多數(shù)生物堿 具有顯著的生理活性。1，2,3,4-四氨異哇嘟是一類重要生物堿，很多藥用動(dòng)植物的有效成 分含有其母核，如鹽酸小築堿、延胡索乙素和可待因等。而8-硝基-1，2,3,4-四氨異哇嘟作 為一種重要化工中間體，廣泛應(yīng)用于制備一些化合物，如制備核巧轉(zhuǎn)運(yùn)抑制劑等。
[0003] 關(guān)于8-硝基-1，2，3，4-四氨異哇嘟的制備方法，專利號(hào)為US0293444A1的美國(guó)專利 公開了一種Wl，2,3,4-四氨異哇嘟為原料，依次用硝酸鐘/濃硫酸在其7位硝化、醋酸酢/ = 乙胺對(duì)其2位氮上進(jìn)行乙酷化保護(hù)、7-硝基用水合阱/氯化鐵還原成7-氨基、再用S氣乙酸 酢/S氣乙酸保護(hù)7-氨基、然后8位用硝酸鐘/濃硫酸硝化、鹽酸脫去7-氨基保護(hù)基、用亞硝 酸鋼/鹽酸重氮化去除7-氨基，最后濃鹽酸脫去2位氮上乙酷保護(hù)基，制得8-硝基-1，2，3，4-四氨異哇嘟，總產(chǎn)率為2.5%，其反應(yīng)過程如式(I)所示：
[00041 :'1)。
[0005J 上還萬法主奧巧巧h缺點(diǎn)：
[0006] 首先，該法中雖然在1，2，3，4-四氨異哇嘟的7-C用硝基定位，但是在第五步硝基化 反應(yīng)時(shí)選擇性不是很高，仍然有部分6-C進(jìn)行硝基化，生成6-硝基1，2，3，4-哇嘟，反應(yīng)收率 低；其次，該法中對(duì)于1，2,3,4-四氨異哇嘟母環(huán)上氮和7-氨基氮分別用乙酷基和S氣乙酷 基作為保護(hù)基，其后脫保護(hù)基過程均是用鹽酸/甲醇在回流條件下，對(duì)實(shí)驗(yàn)條件要求比較 高，如果反應(yīng)條件劇烈則二個(gè)保護(hù)基一起脫去，而反應(yīng)條件溫和則不反應(yīng);此外，該法合成 路線太長(zhǎng)，共八步，導(dǎo)致總產(chǎn)率很低，只有2.5%。
[0007] 因此，上述方法從原料1，2,3,4-四氨異哇嘟到獲得8-硝基-1，2,3,4-四氨異哇嘟 存在較大的局限性，難W滿足工業(yè)化生產(chǎn)的需要。

【發(fā)明內(nèi)容】

[000引有鑒于此，本發(fā)明的目的在于提供一種8-硝基-I，2,3,4-四氨異哇嘟的制備方法， 本發(fā)明提供的制備方法收率高、成本低，且合成路線簡(jiǎn)單，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
[0009] 本發(fā)明提供了一種8-硝基-1，2,3,4-四氨異哇嘟的制備方法，包括W下步驟：
[0010] a)將異哇嘟和漠化劑在強(qiáng)酸溶液中進(jìn)行漠化反應(yīng)，得到5-漠-異哇嘟；
[0011] b)將硝酸鹽和步驟a)得到的5-漠-異哇嘟在濃硫酸中進(jìn)行硝化反應(yīng)，得到8-硝基- 5-漠-異哇嘟；
[0012] C)在通入氨氣條件下，將步驟b)得到的8-硝基-5-漠-異哇嘟在催化劑作用下在溶 劑中進(jìn)行催化加氨脫漠反應(yīng)，得到8-硝基-異哇嘟；
[0013] d)將步驟C)得到的8-硝基-異哇嘟在棚氨化鋼作用下在醋酸中進(jìn)行還原反應(yīng)，得 到8-硝基-1，2,3,4-四氨異哇嘟。
[0014] 優(yōu)選的，步驟a)中所述漠化劑包括N-漠代下二酷亞胺和N-漠代乙酷胺中的一種或 兩種。
[0015] 優(yōu)選的，步驟a)中所述異哇嘟和漠化劑的摩爾比為(0.8~1):1。
[0016] 優(yōu)選的，步驟a)中所述漠化反應(yīng)的溫度為20°C~30°C，時(shí)間為22h~26h。
[0017] 優(yōu)選的，步驟b)中所述5-漠-異哇嘟和硝酸鹽的摩爾比為(0.6~0.7) :1。
[001引優(yōu)選的，步驟b)中所述硝化反應(yīng)的溫度為20°C~30°C，時(shí)間為化~化。
[0019] 優(yōu)選的，步驟C)中所述催化劑包括鈕碳和酸;所述酸包括鹽酸、醋酸、硫酸、憐酸和 氨漠酸中的一種或多種。
[0020] 優(yōu)選的，步驟C)中所述催化加氨脫漠反應(yīng)的溫度為10°C~65°C，時(shí)間為化~化，氨 氣壓力為化化~2.5邸曰。
[0021] 優(yōu)選的，步驟d)中所述8-硝基-異哇嘟和棚氨化鋼的摩爾比為（25~30): (80~ 90)。
[0022] 優(yōu)選的，步驟d)中所述還原反應(yīng)的溫度為20°C~30°C，時(shí)間為15min~45min。
[0023] 本發(fā)明提供了一種8-硝基-1，2,3,4-四氨異哇嘟的制備方法，包括W下步驟:a)將 異哇嘟和漠化劑在強(qiáng)酸溶液中進(jìn)行漠化反應(yīng)，得到5-漠-異哇嘟;b)將硝酸鹽和步驟a)得到 的5-漠-異哇嘟在濃硫酸中進(jìn)行硝化反應(yīng)，得到8-硝基-5-漠-異哇嘟；C)在通入氨氣條件 下，將步驟b)得到的8-硝基-5-漠-異哇嘟在催化劑作用下在溶劑中進(jìn)行催化加氨脫漠反 應(yīng)，得到8-硝基-異哇嘟;d)將步驟C)得到的8-硝基-異哇嘟在棚氨化鋼作用下在醋酸中進(jìn) 行還原反應(yīng)，得到8-硝基-1，2,3,4-四氨異哇嘟。本發(fā)明提供的制備方法W異哇嘟為原料， 首先用漠在異哇嘟的5-C定位，然后在8-邱肖化，再進(jìn)行加氨脫漠，最后還原得到8-硝基-1， 2,3,4-四氨異哇嘟。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明提供的制備方法利用異哇嘟在強(qiáng)酸作用下在 C-5或C-8發(fā)生親電反應(yīng)，而在雜環(huán)上發(fā)生親電反應(yīng)比較困難的特性，首先用漠在異哇嘟的 5-C定位，使后續(xù)硝化反應(yīng)只有在8-C上進(jìn)行，再依次經(jīng)產(chǎn)生雜質(zhì)較少的催化加氨脫漠反應(yīng) 和還原反應(yīng)，得到的8-硝基-1，2,3,4-四氨異哇嘟收率高。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，本發(fā)明提供的制 備方法得到的8-硝基-1，2，3，4-四氨異哇嘟的總收率在25 % W上。
[0024] 此外，本發(fā)明提供的制備方法不用在苯環(huán)上選擇性連接保護(hù)基和脫保護(hù)基，反應(yīng) 步驟少，合成路線簡(jiǎn)單，同時(shí)減少化學(xué)試劑的使用，成本低，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
【具體實(shí)施方式】
[0025]下面將結(jié)合本發(fā)明實(shí)施例，對(duì)本發(fā)明的技術(shù)方案進(jìn)行清楚、完整地描述，顯然，所 描述的實(shí)施例僅僅是本發(fā)明一部分實(shí)施例，而不是全部的實(shí)施例?；诒景l(fā)明中的實(shí)施例， 本領(lǐng)域普通技術(shù)人員在沒有做出創(chuàng)造性勞動(dòng)前提下所獲得的所有其他實(shí)施例，都屬于本發(fā) 明保護(hù)的范圍。
[00%]本發(fā)明提供了一種8-硝基-1，2,3,4-四氨異哇嘟的制備方法，包括W下步驟：
[0027] a)將異哇嘟和漠化劑在強(qiáng)酸溶液中進(jìn)行漠化反應(yīng)，得到5-漠-異哇嘟；
[00%] b)將硝酸鹽和步驟a)得到的5-漠-異哇嘟在濃硫酸中進(jìn)行硝化反應(yīng)，得到8-硝基-5-漠-異哇嘟；
[0029] C)在通入氨氣條件下，將步驟b)得到的8-硝基-5-漠-異哇嘟在催化劑作用下在溶 劑中進(jìn)行催化加氨脫漠反應(yīng)，得到8-硝基-異哇嘟；
[0030] d)將步驟C)得到的8-硝基-異哇嘟在棚氨化鋼作用下在醋酸中進(jìn)行還原反應(yīng)，得 到8-硝基-1，2,3,4-四氨異哇嘟。
[0031] 在本發(fā)明中，將異哇嘟和漠化劑在強(qiáng)酸溶液中進(jìn)行漠化反應(yīng)，得到5-漠-異哇嘟。 在本發(fā)明中，所述異哇嘟具有式(II)所示結(jié)構(gòu)：
[0032]
[0033] 本發(fā)明對(duì)所述異哇嘟的來源沒有特殊限制，采用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的市售商品 即可。
[0034] 在本發(fā)明中，所述漠化劑優(yōu)選包括N-漠代下二酷亞胺和N-漠代乙酷胺中的一種或 兩種，更優(yōu)選為N-漠代下二酷亞胺。本發(fā)明對(duì)所述漠化劑的來源沒有特殊限制，采用本領(lǐng)域 技術(shù)人員熟知的上述N-漠代下二酷亞胺和N-漠代乙酷胺的市售商品即可。
[0035] 在本發(fā)明中，所述強(qiáng)酸溶液優(yōu)選包括硫酸溶液和/或鹽酸溶液，更優(yōu)選為硫酸溶 液。在本發(fā)明中，所述強(qiáng)酸溶液的作用是保證強(qiáng)酸條件，本發(fā)明對(duì)此沒有特殊限制。
[0036] 在本發(fā)明中，首先將異哇嘟、漠化劑和強(qiáng)酸溶液進(jìn)行混合，所述混合的過程優(yōu)選具 體為：
[0037] 將異哇嘟和強(qiáng)酸溶液攬拌均勻，再加入漠化劑進(jìn)行混合。在本