具抗記憶錯(cuò)誤效果的乙酰膽堿酯酶抑制劑和5-羥色胺受體4(5ht4)激動(dòng)劑的化合物，其制 ...的制作方法
【專利說(shuō)明】具抗巧憶錯(cuò)誤效果的乙醜膽堿醋酶抑制劑和5-哲色胺受體4 (5HT4)激動(dòng)劑的化合物，其制備方法及其含有的藥物組合物
[0001] 本發(fā)明設(shè)及3-(贓晚-4-基)-1-(4'-氨基苯基)丙-1-酬的新衍生物W及將它們作 為治療記憶障礙性神經(jīng)系統(tǒng)疾病藥物的使用。
[0002] 本發(fā)明出乎意料的發(fā)現(xiàn):催化抑制劑、周邊乙酷膽堿醋酶W及5-HT4型血清素受體 激動(dòng)劑的混合物具有抗記憶錯(cuò)誤作用，特別是"anti-Alzheimer，抗阿爾茨海默"的作用。
[0003] 多種疾病和意外事故可能導(dǎo)致失憶癥：
[0004] -與癡呆癥相關(guān)的漸進(jìn)失憶，如阿爾茨海默氏病(MA)和血管性癡呆等；
[0005] -頭部創(chuàng)傷(永久或暫時(shí)性的創(chuàng)傷后失憶癥）；
[0006] -腦血管意外；
[0007] -科爾薩科夫化orsakoff)綜合征；
[000引-腦腫瘤或腦病變；
[0009] -與例如癒痛等復(fù)發(fā)性和長(zhǎng)期性疾病相關(guān)的其他原因。
[0010] 阿爾茨海默氏病(MA)已成為工業(yè)化國(guó)家造成死亡的第四大原因，而目前市場(chǎng)上似 乎并沒(méi)有任何藥物能夠達(dá)到治愈效果。事實(shí)上對(duì)于大多數(shù)藥物，乙酷膽堿醋酶抑制劑 (A化E)的功效很小且耐受性差。如今看來(lái)針對(duì)運(yùn)種癥狀，有必要結(jié)合多功用化合物(Multi 化巧et Directed Ligands或MTOL，多目標(biāo)導(dǎo)向配體藥物）的治愈療效。
[0011] 針對(duì)MA的各種MlDL的研究工作正在進(jìn)行中。然而運(yùn)些研究工作暫且沒(méi)有將抗乙酷 膽堿醋酶(anti-A化E)活性和5-HT4激動(dòng)劑活性結(jié)合在相同的結(jié)構(gòu)中，即便乙酷膽堿醋酶抑 制劑和5-HT41激動(dòng)劑運(yùn)些成分，彼此獨(dú)立或相結(jié)合地 2顯示了抗記憶錯(cuò)誤特性。但是運(yùn)種雙 重效應(yīng)對(duì)于MA的MTOL化療極具前景。事實(shí)上，該方法能夠用單一活性成分起到與通過(guò)A化E 3 乙酷膽堿醋酶的催化抑制作用恢復(fù)膽堿能傳遞相關(guān)的對(duì)癥效果，W及潛在的雙重療效。所 述雙重療效一方面是由于促進(jìn)了前體蛋白e-A的非淀粉樣裂解，和由此形成與5-HT4 4激動(dòng) 劑效用相關(guān)的sAPPa神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)蛋白質(zhì)。所述治療效果另一方面還歸因于最近鑒定出的A化E 第二種作用的抑制作用，A化E第二種作用通過(guò)蛋白P-A與周邊酶的外周?chē)嗷プ饔?，促進(jìn)淀 粉樣蛋白聚集。
[0012] 本發(fā)明設(shè)及新型藥物的開(kāi)發(fā)，尤其通過(guò)催化劑和周邊乙酷膽堿醋酶的抑制作用W 及5-HT4^色胺受體激動(dòng)劑的同時(shí)作用，該新型藥物能夠達(dá)到真正的抗記憶錯(cuò)誤功效，因此 對(duì)包括阿爾茨海默氏病在內(nèi)的疾病帶來(lái)了新的治療可能。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，如W下定義的式(I)化 合物可實(shí)現(xiàn)所述目的。
[0013] 按發(fā)明人的理解，W下定義的式(I)化合物至今從未被描述過(guò)，且W新產(chǎn)品名義作 為本發(fā)明的一部分。所述式(I)化合物具有結(jié)合了催化劑和周邊A化E的抑制作用和S-HW受 體刺激作用的原始作用機(jī)理。可治療包括阿爾茨海默氏病在內(nèi)疾病的作用機(jī)理的獨(dú)特性， 也是本發(fā)明的組成部分。
[0014] 因此，根據(jù)第一方面，本發(fā)明設(shè)及總式(I)化合物：
[0015]
[0016] 其中；
[0017] X 表示 [001引氨原子或
[0019] (Hal)面原子，化1)指示氣、氯、漠或艦，或
[0020]直鏈或支鏈多面代烷基官能團(tuán)Cp化bp+i，其中口=1、2、3或4化曰1)具有與上述定義 相同的含義；
[00別]Y表示 [00剖氧原子;或 [002；3]硫原子;或
[0024] N-R ''基，其中R ''表示氨原子、-OH基、直鏈或支鏈烷基Cq此q+i，其中q=l、2、3或4， 或
[002引-OR' ' '基，其中R"'表示直鏈或支鏈基Cq出q+1，其中q=l、2、3或4;
[0026] Z 表示
[0027] 直鏈或支鏈C1-C6烷基，或
[002引 N-R''基，其中R''表示氨原子、直鏈或支鏈烷基Cq出q+l，其中q=l、2、3或4，或 [0029]氧原子，或
[0030] 硫原子；
[0031] Om表示m個(gè)亞甲基基團(tuán)，其中m的值為1、2或3
[0032] On表示n個(gè)亞甲基基團(tuán)，其中n的值為0、1、2或3
[0033] Or和Os分別表示r個(gè)和S個(gè)亞甲基基團(tuán)，其中r和S的值為:r = s = 0;或r = s = l; 或r = s = 2;或r = 0 芽口 S = I;或r = 0 芽口 s = 2;
[0034] R 表示 [00巧]氨原子或
[0036] 直鏈或支鏈C1-C5烷基，含有一個(gè)或多個(gè)原子F
[0037] R'表示
[0038] 直鏈或支鏈C1-C6烷基，或
[0039] C3-C10環(huán)烷基基團(tuán)或巧-C12雙環(huán)基團(tuán)，可含有一個(gè)或多個(gè)官能團(tuán)R且可擁有一個(gè) 氧原子、或一個(gè)可被R取代的氮原子、或硫原子或-S〇2-或-SO-基，或
[0040] C此NHS02R' ' ' '基，其中R' ' ' '表示直鏈或支鏈烷基C1-C5,可含有一個(gè)或多個(gè)原子 F，
[0041 ] W及其對(duì)映異構(gòu)體和外消旋體、酸鹽、水合物或溶劑化物。
[0042]從W下的實(shí)例可見(jiàn)，根據(jù)本發(fā)明的式（I)化合物呈現(xiàn)出治療包括阿爾茨海默氏病 在內(nèi)的健忘癥狀特別有利的特性。
[0043] 根據(jù)一種實(shí)施方式，在式(I)中，X表示面原子。
[0044] 根據(jù)另一種實(shí)施方式，在式(I)中，Y表示氧原子。
[0045] 根據(jù)另一種實(shí)施方式，在式(I)中，Z表示亞甲基基團(tuán)或CH-C出基團(tuán)。
[0046] 根據(jù)另一種實(shí)施方式，在式(I)中，所有參數(shù)m、n、r和S的值為1。
[0047] 根據(jù)另一種實(shí)施方式，在式（I)中，R表示H、C出、C出C出或C出-C出F。
[0048] 根據(jù)另一種實(shí)施方式，在式（I)中，R'表示在由基正丙基、環(huán)丙基、環(huán)下基、環(huán)戊基、 環(huán)己基、4-贓晚、-C出NHS02C出形成的組合中的基。
[0049] 根據(jù)另一種實(shí)施方式，在式（I)中，R表示甲基自由基，R'表示環(huán)烷基C4-C7。
[0050] 本發(fā)明還包括式(I)化合物的多種制備方法。
[0化1]因此本發(fā)明還設(shè)及式（I)的化合物的第一種制備方法，其中R = C曲、Y = O, Z、X、m、 n、r、s和R'具有前面對(duì)式(I)定義的含義，其特征在于
[0052] a)將幾基、W及鐘丙二酸二乙醋，在有氯化儀與4-氨基-2-甲氧基苯甲酸的四氨巧 喃中反應(yīng)，W得到總式(II)化合物
[0化3]
[0054] 式中的X具有與式(I)中所示X相同的含義；
[0055] b)將得到的化合物(II)與4-(面代烷基)贓晚-1-簇酸叔下醋在有碳酸鐘的二甲基 甲酯胺中反應(yīng)，然后在乙醇/水的水合物中與氨氧化鐘反應(yīng)，W得到總式(III)化合物
[0化6]
[0057] 式中的Z表示亞甲基基團(tuán)，X、m、r和S具有與式（I)中所示X、m、r和S相同的含義；
[0058] C)將前一步驟中得到的式（III)化合物與=氣乙酸在二氯甲燒中反應(yīng)，然后在二 甲基甲酯胺中與含有過(guò)量碳酸鐘的面代燒或N-取代的4-烷基化晚面化物反應(yīng)，運(yùn)樣能夠得 到所期望的式(I)化合物。
[0059] 本發(fā)明還設(shè)及第二種方式，其特征在于
[0060] a)將4-氨基-3-甲氧基苯甲酸與4-(氨基烷基)贓晚-1-甲酸叔下醋在含有徑基苯、 乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺和S乙胺的二甲基甲酯胺中反應(yīng)，得到式（III)化合 物，其中Z表示仲氨基，X、m、;r和S具有與式（I)中所示X、m、;r和S相同的含義；
[0061] b)根據(jù)上述第一種方法的步驟C)中的說(shuō)明，將在上述步驟a)中得到的式（III)化 合物進(jìn)行反應(yīng)，W得到所期望的式(I)化合物。
[0062] 本發(fā)明還設(shè)及式（I)化合物的第S種制備方法，在式中，R = C曲，Y==Z = O, X、m、 n、r、s和R'具有式（I)指示的含義，其特征在于，將4-氨基-3-甲氧基苯甲酸與1-締丙基-4-巧圣基烷基)贓晚在有幾和碳酸鐘的四氨巧喃中反應(yīng)，W得到所期望的式(I)化合物。
[0063] 本發(fā)明還設(shè)及式（I)化合物的第四種制備方法，其中R = H和乂、￥、2、111、11^、3、和尺' 具有式(I)指示的含義，其特征在于，將其中R表示甲基的式(I)化合物與氯化侶在存在艦化 鋼的乙臘中反應(yīng)，W得到所期望的式(I)化合物。
[0064] 本發(fā)明還設(shè)及式（I)化合物的第五種制備方法，式中的R表示直鏈或支鏈的C1-C3 烷基，可含有一個(gè)或多個(gè)氣原子，乂、￥、2、111、11^、3、和1?'具有式(1)指示的含義，其特征在于， 將其中3 =山乂、￥、2、111、11^、3、和1?'具有前面式（1)指示含義的式（1)化合物，與可帶有一個(gè) 或多個(gè)氣原子的直鏈或支鏈面化物或C1-C3烷基甲苯橫酸鹽在有碳酸鐘的適當(dāng)溶劑中反 應(yīng)。
[0065] 本發(fā)明還設(shè)及式（I)化合物的第六種制備方法，式中的Y可能為0-取代目虧基，Z表示 可由直鏈或支鏈的C1-C3烷基取代的亞甲基，X、m、n和R'具有式（I)指示的含義，其特征在 于，將其中Z、X、m、n和R'具有上述含義的式（I)化合物與0-取代的徑胺鹽在有碳酸巧的乙 醇/水混合物中反應(yīng)，W得到所期望的式(I)化合物。
[0066] 本發(fā)明還設(shè)及完成上述第一種制備方式的步驟a)時(shí)得到的式（II)化合物和完成 所述相同制備方法的步驟b)時(shí)得到的式(III)化合物。
[0067] 最后本發(fā)明設(shè)及一種藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物包含作為活性成 分的至少一種式(I)化合物。
[0068] 根據(jù)本發(fā)明的第一方面，所定義的組合物含有藥學(xué)上可接受的賦形劑。
[0069] 根據(jù)本發(fā)明的另一方面，含有所述組合物的所述式（I)化合物為藥學(xué)上可接受的 化合物。
[0070] 根據(jù)本發(fā)明的另一方面，所述組合物含有具乙酷膽堿醋酶抑制作用的至少一種主 要活性成分，且選自如下集合：
[0071] a)l、2、3、4-四氨叮晚-9-胺
[0072] 6)(35)-2-[(1-芐基-4-贓晚）甲基-5、6-二甲氧基-2、3-二氨巧-1-酬
[0073] c)(S)-N-乙基-N-甲基-3-[(l-二甲基氨基）乙基]苯基氨基甲酸叔下醋和
[0074] (1)4曰5,6尺，845)-5、6、9、10、11、12-六氨-3-甲氧基-11-甲基-4址-[1]苯并巧喃并 [3a、3、2-EF] [ 2 ]苯并氮雜-6-醇
[0075] 根據(jù)本發(fā)明的另一方面，所述化合物包含至少一種選自如下組的5-HT4受體的部 分激動(dòng)劑：
[0076] a) 1-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯基)-2-[ 1-下基-4-贓晚基]丙-1-酬，
[0077] b)N-(2-(4-(3-(4-氨基-5-氯-3-甲氧基苯基)-3-氧丙基）贓晚-1-基）乙基）甲橫 酷胺，
[0078] 所述激動(dòng)劑相對(duì)于由至少一種式（I)化合物構(gòu)成的主要活性成分比例，在10/90和 90/10之間。
[0079] 根據(jù)本發(fā)明的另一方面，所述藥物組合物可被施用給哺乳動(dòng)物，且具有抗記憶錯(cuò) 誤的功效，可用于治療記憶力障礙性神經(jīng)系統(tǒng)疾病中。
[0080] 根據(jù)本發(fā)明的另一方面，組合物可用于人類阿爾茨海默病的治療。
[0081] 根據(jù)本發(fā)明的另一方面，被用于式(I)的所述組合物活性成分的每天服用劑量，為 待治療哺乳動(dòng)物體重的1至20mg/kg之間，優(yōu)選值為2mg/kg。
[0082] 根據(jù)本發(fā)明的另一方面，每天給藥所述組合物的劑量為10到lOOOmg，所述式(I)的 化合物給藥優(yōu)選值為0.2至2mg，每天一到五次。
[0083] 根據(jù)本發(fā)明的另一方面，所述組合物為口服給藥，尤其W片劑、膠囊、微膠囊、粉 末、顆粒、糖漿、在口腔或舌下服用溶液或懸浮液，或皮下肌肉或靜脈注射的形式給藥。
[0084] 根據(jù)本發(fā)明的另一方面，W與分散劑、潤(rùn)濕劑、懸浮劑、甜味劑或味道增強(qiáng)劑相混 合的形式包裝主要活性成分。
[0085] 根據(jù)本發(fā)明的另一方面，將所述組合物W水性懸浮液、鹽水、無(wú)菌溶液或可注射溶 液的形式，非腸道給藥。
[0086] 為了更好地理解本發(fā)明和W非限制性方式說(shuō)明本發(fā)明，W下將描述幾種實(shí)例。為 了便于標(biāo)記實(shí)例中舉例說(shuō)明的不同化合物，提供了對(duì)應(yīng)化合物式（I)的表1、對(duì)應(yīng)化合物式 (II)的表2、對(duì)應(yīng)化合物式(III)的表3,并在各個(gè)表格中給出下文提供的各種實(shí)例的各種取 代基的含義。實(shí)例中出現(xiàn)的標(biāo)號(hào)分別對(duì)應(yīng)具有相同標(biāo)號(hào)的化合物。圖1提供了為改善小鼠記 憶能力所得到的結(jié)果。
[0087] 表1:化合物式（I)
[008引
[00。。1
[00
LQQ97」實(shí)例的參考文獻(xiàn)：
[009引 i￡：ustache，F(xiàn). ,Desgranges,B.《記憶神經(jīng)屯、理學(xué)的概念和模型（Conc邱ts et mod eles enneuropsychoIogie de Ia m有moire)》（2003年）0In Meulemans,!.,Desgranges, B. ,Adam, S. ,Eustache，F(xiàn). (eds .)。《記憶障礙的評(píng)估和管理化valuation etprise en charge des troubles mn有siques)》，馬賽：Solal出片反社。
[0099] iMingaud F. ,Mormede C. ,Etchamendy N. ,Mons N. ,Niedergang B.，Wie1:rzych M. ,Pallet V. ,Jaffard R. ,Krezel W. ,Higueret P. ,Mari曲etto A. ,2008年《神經(jīng)科學(xué)期 刊(J.Neurosci)》，28，279-291。
[0100] iLevallet G，Hotte M，Boulouard M，Da叩hin F(2009年パ精神藥理學(xué)期刊 (Psychopharmacology)KBerl) 〇202： 125-39〇
[0101 ] iMoser，P.C. ,Bergis，0.E.，Jegham'S. ,Lochead，A.,Duconseille，E.， Terranova，J.P.《藥理學(xué)和實(shí)驗(yàn)治療學(xué)期刊（J曲armaco Exp Ilier)》2002年；302:731-741。
[0102] iBirks，J.《Cochrane 系統(tǒng)數(shù)據(jù)評(píng)價(jià)期刊（Cochrane Database Syst.Rev)》2006 年，CD005593。
[0103] iLezoualc ' h，F(xiàn).《實(shí)驗(yàn)神經(jīng)學(xué)（Neurol)》。2007年，205，3 化-329。
[0104] iHolzgrabe，U. ;Kapkova，P. ;Alp1:uzun，V. !Scheiber,J. ;Kugelmann，E.《對(duì)治療 目標(biāo)的專家意見(jiàn)化Xpert Opin.Hier.Targets)》2007年，11，161-179。
[01 化]iclark，R.D.;蛇Ien，R. ;Jahangir,A. ;MiIler，A.B. ;Gardner，J.0.《遵照PCT條約 的國(guó)際專利申請(qǐng)書(shū)(PCT Int.Appl)》1994年，W09427965)
[0106] iSonda，S.;Kawahara，T.;Murozono，T.;Sato，N.;Asano，K.;Ha邑a，K.Bioor邑.《藥 物化學(xué)(Med. Chem.)》2003年，11 (19)，4225-4234
[0107] lYang'W.;Ruan，Z.;Wang，Y.;Van Kirk'K.;Ma，Z.;Arey，B.J.;Cooper;C.B.; Seethala，R. ;F巧;Dickson JrJ.K.《藥物化學(xué)期刊（1.]?6(1.化6111.)》2009年，52 (4),1204-1208
[010 引 iRasp i，J . ; Lerman，0. ;Arad，0. ;Alnaba;ri，M. ;Sery，Y.《歐洲專利申請(qǐng) 化ur. Pat. Appl.)》2004年，1386607)
[0109] 實(shí)例 1
[0