ol的酸。根據(jù)本發(fā)明，該反應(yīng)在-20°C至+80°C的溫度下，優(yōu)選在-10°C至+60°C的溫度 下，更優(yōu)選在+l〇°C至50°C的溫度下W及在標(biāo)準(zhǔn)壓力下進(jìn)行。反應(yīng)時間不是關(guān)鍵的，可W根 據(jù)批量大小和溫度在幾分鐘至數(shù)小時的范圍內(nèi)選擇。在大多數(shù)情況下，由于在步驟1過程中 形成酸化F)，因此在步驟1后僅向反應(yīng)混合物中加入水就足W實(shí)現(xiàn)低pH。
[0106] 根據(jù)本發(fā)明，對于Imol的式（IV)或(V)的化合物，使用Imol至2mol，優(yōu)選1至1.5mol 的阱。阱可W其鹽，例如阱鹽酸鹽或硫酸鹽的形式使用。根據(jù)本發(fā)明，環(huán)化在-20°C至+80°C 的溫度下，優(yōu)選在-l〇°C至+60°C的溫度下，更優(yōu)選在巧(TC至50°C的溫度下W及在標(biāo)準(zhǔn)壓力 下進(jìn)行。反應(yīng)時間不是關(guān)鍵的，可根據(jù)批量大小和溫度在幾分鐘至幾個小時的范圍內(nèi)選擇。
[0107] 合適的溶劑為例如，脂族、脂環(huán)族或芳族控，例如石油酸、正己燒、正庚燒、環(huán)己燒、 甲基環(huán)己燒、苯、甲苯、二甲苯或糞燒;及面化控類，例如氯苯、二氯苯、二氯甲燒、氯仿、四氯 甲燒、二氯乙燒或=氯乙燒;酸類，例如二乙酸、二異丙基酸、甲基叔下基酸、甲基叔戊基酸、 二嗯燒、四氨巧喃、1，2-二甲氧基乙燒、1，2-二乙氧基乙燒或苯甲酸;醇類，例如甲醇、乙醇、 異丙醇或下醇;臘類，例如乙臘、丙臘、正下臘或異下臘或節(jié)臘;酷胺類，例如N，N-二甲基甲 酷胺、N，N-二甲基乙酷胺、N-甲基甲酯苯胺、N-甲基化咯燒酬或六甲基憐酷胺;亞諷類，例如 二甲亞諷;或諷類，例如環(huán)下諷。特別優(yōu)選例如，乙臘甲苯、二甲苯、氯苯、正己燒、環(huán)己燒或 甲基環(huán)己燒，且非常特別優(yōu)選例如乙臘、THF、甲苯或二甲苯。反應(yīng)結(jié)束后，例如，除去溶劑， 通過過濾分離產(chǎn)物，或者，產(chǎn)物首先用水洗涂和萃取，除去有機(jī)相并在減壓下除去溶劑。
[0108] 然后，可將R2等于COOR4的式(I)化合物轉(zhuǎn)化成R 2等于COOH的式(I)的化挫酸。
[0109] 轉(zhuǎn)化通常在酸性或堿性條件下進(jìn)行。
[0110] 為了進(jìn)行酸性水解，優(yōu)選無機(jī)酸，例如出S化、肥1、服〇3Cl、HF、皿r、HI、出K)4;或有機(jī) 酸，例如CF3C00H、對甲苯橫酸、甲橫酸、S氣甲橫酸。該反應(yīng)可W通過加入催化劑，例如 FeCl3、AlCl3、B的、訊Cl3、Na出?化來加速。該反應(yīng)同樣也可W無需加入酸，僅在水中進(jìn)行。
[0111] 在下列無機(jī)堿的存在下可進(jìn)行堿性水解:例如堿金屬氨氧化物，例如氨氧化裡、氨 氧化鋼或氨氧化鐘;堿金屬碳酸鹽，例如化2〇)3、K20)3 ;和堿金屬乙酸鹽，例如化OAc、K0Ac、 LiOAc;和堿金屬醇鹽，例如有機(jī)堿如S烷基胺類、烷基化晚類、憐臘和1,8-二氮雜二環(huán) [5.4.OH-一碳締（DBU)的化OMe、化OEt、化Ot-Bu、KOt-Bu。優(yōu)選無機(jī)堿，例如化OH、KOH、 Na2C03 或 K2CO3。
[0112] 優(yōu)選通過堿性水解來轉(zhuǎn)化。
[0113] 本發(fā)明的方法步驟優(yōu)選在20°C至+150°C的溫度范圍內(nèi)，更優(yōu)選在30°C至+110°C的 溫度下，最優(yōu)選在30°C至80°C的溫度下進(jìn)行。
[0114] 本發(fā)明的方法步驟通常在標(biāo)準(zhǔn)壓力下進(jìn)行。然而，或者，也可W在真空或在升高的 壓力下運(yùn)作(例如在高壓蓋中與HCl水溶液反應(yīng)）。
[0115] 反應(yīng)時間可W根據(jù)批量大小和溫度，在1個小時至數(shù)小時的范圍內(nèi)選擇。
[0116] 反應(yīng)步驟可W W本體形式或在溶劑中進(jìn)行。優(yōu)選在溶劑中進(jìn)行反應(yīng)。合適的溶劑 為，例如，選自水;醇類，例如甲醇、乙醇、異丙醇或下醇;脂族和芳族控類，例如正己燒、苯或 甲苯，其可W被氣原子和氯原子取代，例如二氯甲燒、二氯乙燒、氯苯或二氯苯;酸類，例如 是二乙酸、二苯基酸、甲基叔下基酸、異丙基乙基酸、二嗯燒、二甘醇二甲酸、二甲基乙二醇、 二甲氧基乙燒(DME)或THF;臘類，例如甲臘、T臘，或苯臘;酷胺類，二甲基甲酯胺(DMF)或N-甲基化咯燒酬(NMP)或運(yùn)些溶劑的混合物，特別優(yōu)選水、乙臘、二氯甲燒和醇類(乙醇）。 [0117]發(fā)明的化合物(Ia)和(Ib)用于活性殺真菌成分的制備。
[011引實(shí)施例1
[0119] 雙（1,1-二氣丙-2-亞基)阱(111-1)。
[0120]
[0121] 在(TC下，向攬拌著的二氣丙酬(32g，0，342mmo 1)溶解在300ml甲基-叔下基酸中的 溶液中加入阱水合物(8，6g.，0，17 Immo 1)。在室溫下攬拌1小時后，在"F-NMR中觀察加成產(chǎn) 物，其中顯示兩種非對映體。加入〇，lml的BF3-酸合物。將混合物在回流下攬拌40分鐘。通過 化2S化干燥后，除去所有揮發(fā)成分，并在125°C至127°C下蒸饋殘余物，得到黃色液體形式的 所需產(chǎn)物雙(1，1-二氣丙-2-亞基)阱(III-1)。
[0122] 產(chǎn)率：23g，125mmol，73%。
[012引實(shí)施例2
[0124] 雙氣丙-2-亞基)耕(III-2)
[0125]
[0126] 由=氣丙酬與實(shí)施例1化合物類似地制備。
[0127] 沸點(diǎn)：58-6(TC/ISOmbar。
[012引實(shí)施例3
[0129] 刑r ^伽田其、-IH-郵祕Q-1)
[0130]
[OKI] 在10°C下，在氣氣下，向Teflon燒瓶中的T陽DMA(4.35g，30mmol)溶解在20mLC出CN 中的溶液中加入邸3伽*2)(4.25邑，30臟〇1)。將溶液在室溫下攬拌15分鐘，并向其加入雙（1， 1-二氣丙-2-亞基)阱（1.84g.，IOmmol)溶解在5ml C出CN中的溶液中，將混合物室溫攬拌18 個小時。18個小時后，向反應(yīng)混合物中加入（1.5g，22mmol)的阱鹽酸鹽和5ml水?；旌衔镌?0 °C下攬拌4個小時，并在30°C下真空中除去溶劑。將殘余物溶解在50ml的甲基-叔下基酸中， 并用水洗涂3次。在除去溶劑后，得到緩慢凝固的油狀產(chǎn)物。為了進(jìn)一步純化，粗產(chǎn)物可W真 空蒸饋或通過柱色譜法在硅膠上用戊燒/二乙酸（100:0至60:40)作為洗脫液純化，得到淡 黃色固體形式的純的題述化合物(2,72g，81%)。
[0132] Ih 醒R(400MHz，CDCl3)Sl2.5(br，lH)，6.77(t，2H，J = 54.8Hz)，6.74(s，lH);Uc (IOlMHz，CDOj)S142.9,109.3(t，Jc-F = 23 細(xì)Z) ,103.2 ;i9f(376MHz，CDC13)沒,-113.2((1, 4F，J = 54.4Hz);HRMS化SI)對于C日也F4化[M+H]+的計(jì)算值169.039，實(shí)測值169.038。
【主權(quán)項(xiàng)】
1.用于制備式（la)和（lb)的3,5_雙(鹵代烷基)吡唑的方法 其中R1和R3各自獨(dú)立地選自&-〇5-鹵代烷基； R2選自 H、鹵素、C00H、（C = 0)0R4、CN 和(C=0)NR4R5; R4和R5各自獨(dú)立地選自12-烷基、C3- 8-環(huán)烷基、C6-18-芳基、C7-19-芳基烷基和C7-19-烷基 芳基，或R4和R5與它們連接的氮原子一起可形成四元、五元或六元環(huán)； 其特征在于，在步驟(A)中，使式(II)的α，α-二鹵代胺類，其中 X獨(dú)立地地選自F、C1或Br; R5和R6各自獨(dú)立地選自12-烷基、C3- 8-環(huán)烷基、C6-18-芳基、C7-19-芳基烷基和C7-19-烷基 芳基或其中 R5和R6與它們連接的氮原子一起可形成五元或六元環(huán)； R1如上文所定義；與式(III)化合物反應(yīng)， 其中 R2和R3如上文所定義； 以形成式(IV)或(V)的化合物并且在步驟（B)中，在酸和胼的仔在卜友生（IV)或（V)的壞化，以形成（laMb)。2. 權(quán)利要求1的方法，其特征在于 R1和R3各自獨(dú)立地選自三氟甲基、二氟甲基、二氟氯甲基、五氟乙基； R2選自 H、Cl、CN、COOC2H5; X獨(dú)立地為F或Cl。3. 權(quán)利要求1的方法，其特征在于 R1和R3各自獨(dú)立地選自三氟甲基、二氟甲基、二氟氯甲基、五氟乙基； R2選自 H、Cl、CN、COOC2H5; X獨(dú)立地為F或Cl; R5和R6各自獨(dú)立地選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、正-、異-、仲-和叔丁基、正戊基、正 己基、1，3_二甲基丁基、3,3_二甲基丁基、正庚基、正壬基。4. 權(quán)利要求1的方法，其特征在于 R1 和 R3 為 CF2H; R2選自Η; X為F〇5. 權(quán)利要求1的方法，其特征在于， R1 和 R3 為 CF2H; R2選自Η; X為F; R5和R6為甲基。6. 權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)的方法，其中式（II)的化合物為1，1，2,2_四氟乙基-Ν，Ν-二 甲胺(TFEDMA)、1，1，2，2_四氣乙基_Ν，Ν_二乙胺、1，1，2_二氣_2_(二氣甲基）乙基_Ν，Ν_二甲 胺、1，1，2_二氣_2_(二氣甲基)-乙基-Ν，Ν_二乙胺、1，1，2_二氣_2_氣乙基_Ν，Ν_二甲胺或1， 1，2_二氣_2_氣乙基-Ν，Ν-二乙胺。7. 式(IΙΙ-1)的化合物:雙（1，1-二氟丙-2-亞基)肼8.制備式(ΙΠ -1)的雙(1，1-二氟丙-2-亞基)肼的方法其特征在于，在路易斯酸，優(yōu)選BF3或A1C13,和溶劑的存在下，使式(VI)的酮， 其中R2和R3如在權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)中所定義， 與肼水合物反應(yīng)。
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種新的制備3，5-雙(鹵代烷基)吡唑衍生物的方法。
【IPC分類】C07D231/12, C07C251/88
【公開號】CN105722827
【申請?zhí)枴緾N201480061677
【發(fā)明人】S·帕斯諾克, M·J·福特, A·尼夫
【申請人】拜耳作物科學(xué)股份公司
【公開日】2016年6月29日
【申請日】2014年11月10日
【公告號】WO2015067802A1