計量閥的表面處理方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明設及用于計量閥的表面處理的方法。
【背景技術】
[0002] 計量閥利用推進劑氣體進行操作，并且尤其用在MDI("MeteredDoseInhaler(計 量吸入器r)類型的流體產(chǎn)品分配裝置中。
[0003]MDI類型的流體產(chǎn)品分配裝置是公知的。它們通常包括在其上裝配有計量閥的儲 器，所述計量閥包括限定了每次動作要分配的劑量的閥室，W及在動作過程中在所述計量 室中移動的閥口（soupape)?？蓪е麻y故障的閥口摩擦的控制是一個重要挑戰(zhàn)。尤其在制藥 領域中，閥故障的風險可能是危急的，例如，對于例如哮喘的發(fā)作的治療來說。由于摩擦導 致的閥口的任何堵塞或卡死都是潛在有害的。
[0004] 已知尤其通過在經(jīng)受摩擦的部件上沉積有機娃如二甲基聚硅氧烷來限制運種風 險。運種游離有機娃的沉積可通過不同技術來進行，例如通過緩沖作用（tamponnage)。運種 通過沉積有機娃的潤滑模式具有一些缺陷。因而，有機娃的保持是有限的，尤其是在經(jīng)由閥 的流體產(chǎn)品的充填操作的過程中，在其中顯著百分比的運種有機娃被夾帶(所謂洗涂效應 或者"karcher"效應）。另外，有機娃在經(jīng)潤滑表面上隨時間的保持也不能得到保證，運會在 一定時間周期結束時導致故障。
[0005] 還提出化學接枝有機娃到待處理的表面上。文獻WO2010/112610、W0 2011/ 077055和WO2011/077056尤其描述了運種方法。然而運種表面處理的效率仍然不是最佳 的，并且已經(jīng)被證明潛在地不足W保證計量閥的可靠性。
[0006]其它現(xiàn)有的表面處理方法也具有缺陷。因而，一些方法僅可用于平坦表面。其它方 法對基材的選擇有限。由等離子體引起的分子聚合是復雜、昂貴的，并且所獲得的涂覆層難 W控制并且具有老化問題。類似地，由紫外線引起的分子聚合也是復雜且昂貴的，并且僅對 光敏分子起作用。運同樣也適用于原子轉移自由基聚合(ATRP)，其也是復雜且昂貴的。最 后，電接枝方法是復雜的并且要求導電性載體表面。

【發(fā)明內容】

[0007]本發(fā)明的目的在于提供一種表面處理方法，該方法不再重復上述缺陷。
[000引本發(fā)明的另一目的在于提供一種表面處理方法，該方法通過限制或消除閥的閥口 填塞風險而改善計量閥的可靠性。
[0009] 尤其是，本發(fā)明的目的在于提供一種表面處理方法，該方法是有效的、耐久的且實 施簡單的。
[0010] 本發(fā)明的目的因而在于計量閥的表面處理方法，所述計量閥包括閥體和在所述閥 體中滑動的閥口，所述方法包括第一步驟:通過化學接枝在所述閥口和/或所述閥體的至少 一個載體表面上形成有機娃薄膜，W及第二步驟:在所述經(jīng)接枝有機娃薄膜上施加游離有 機娃，W使得所述經(jīng)處理載體表面同時包含經(jīng)接枝有機娃和游離有機娃，經(jīng)接枝有機娃和 游離有機娃的硅氧烷鏈彼此化學締合W增強游離有機娃在所述經(jīng)接枝有機娃薄膜上的保 持。
[0011] 有利地，所述接枝步驟包括使與流體產(chǎn)品接觸的所述表面與包含至少一種粘合底 漆的溶液接觸，所述粘合底漆是可裂解芳基鹽和至少一種選自具有乙締基或丙締酸類末端 的硅氧烷的單體或聚合物。
[0012] 有利地，具有乙締基或丙締酸類末端的硅氧烷選自具有乙締基或丙締酸類末端的 聚烷基硅氧烷如具有乙締基或丙締酸類末端的聚甲基硅氧烷，具有乙締基或丙締酸類末端 的聚二甲基硅氧烷如聚二甲基硅氧烷-丙締酸醋(PDMS-丙締酸醋），具有乙締基或丙締酸類 末端的聚芳基硅氧烷如具有乙締基或丙締酸類末端的聚苯基硅氧烷如聚乙締基苯基娃氧 燒，具有乙締基或丙締酸類末端的聚芳基烷基硅氧烷如具有乙締基或丙締酸類末端的聚甲 基苯基娃氧焼。
[0013] 有利地，可裂解芳基鹽選自芳基重氮鹽，芳基錠鹽，芳基鱗鹽，芳基梳鹽和芳基艦 鑽鹽。
[0014] 有利地，所述經(jīng)接枝有機娃薄膜具有小于1微米的厚度，優(yōu)選10-2000埃。
[0015] 有利地，施加游離有機娃的所述第二步驟通過緩沖作用來進行。
[0016] 有利地，所述計量閥被固定在包含待分配流體產(chǎn)品和推進劑氣體的儲器上，W形 成MDI類型的流體產(chǎn)品分配裝置。
[0017] 有利地，所述分配裝置包括劑量計數(shù)器，用于對分配的劑量數(shù)或者剩余的要從所 述分配裝置分配的劑量數(shù)進行計數(shù)。
[0018] 有利地，所述流體產(chǎn)品是旨在尤其進行口腔噴霧的液體藥物產(chǎn)品。
[0019] 根據(jù)本發(fā)明，有機娃接枝步驟與游離有機娃（即未接枝有機娃)沉積步驟相結合。 經(jīng)處理部件的表面的潤滑因此通過接枝到所述表面上的具有乙締基末端的有機娃(經(jīng)接枝 有機娃)的層W及另外沉積的未接枝有機娃(游離有機娃)來實現(xiàn)。游離有機娃可不同于經(jīng) 接枝有機娃，但優(yōu)選運兩種有機娃與在制藥工業(yè)中通常使用的有機娃相同（二甲基聚娃氧 燒），尤其是為了保持與儲器中的活性成分接觸的相同化學相容性特性。沉積與通常已經(jīng)被 使用的有機娃相同的游離有機娃的優(yōu)點在于其與流體和活性成分接觸的表現(xiàn)(運可在儲器 中的部分遷移的情況下發(fā)生)是已知的。運簡化了對法規(guī)要求的遵守，尤其是在與活性產(chǎn)品 的相容性方面。
[0020] 在經(jīng)接枝有機娃層上的游離有機娃的保持通過經(jīng)接枝有機娃和游離有機娃彼此 之間的硅氧烷鏈的締合化學現(xiàn)象得W改善。運種現(xiàn)象的發(fā)生最小化了有機娃的總表面能。
[0021] 因而，本發(fā)明能夠改善了閥的有機娃化(Siliconage),并且因此提高了其可靠性。 尤其是，其能夠降低甚至消除閥故障的風險，尤其是為了排空，也即在表面有機娃不再足W 確保所尋求的潤滑功能時，或者在耐受閥升高的力冒著打斷其操作的風險時，例如在添加 計數(shù)器到MDI裝置的閥中的情況下。
[00剖經(jīng)接枝有機娃:
[0023] 對于接枝步驟，可W使用與文獻WO2008/078052中描述的方法類似的方法，該文 獻描述了在非電化學條件下在固體載體的表面上的有機膜的制備方法。運種類型的方法被 證明適合用于在上述分配裝置活動過程中移動的表面上形成抗摩擦薄膜。
[0024] 概括地，該方法的目的在于在閥的閥口和/或閥體的表面制備有機娃薄膜。運種方 法主要包括所述載體表面與液體溶液的接觸。該液體溶液包含至少一種溶劑和至少一種粘 合底漆，使得能夠形成來自粘合底漆的自由基實體。
[0025]有機娃薄膜共價結合到在其上實施該方法的載體的表面上。根據(jù)該膜的厚度，其 內聚通過在不同單元之間發(fā)展的共價鍵來確保。
[0026] 在該方法的范圍內采用的溶劑可W是質子性質或疏質子性質的。優(yōu)選地，該底漆 在所述溶劑中可溶。
[0027]"質子溶劑"是指包含至少一個能W質子形式釋放的氨原子的溶劑。質子溶劑可選 自水，去離子水，蒸饋水，其是酸化或未酸化的，乙酸，徑基化溶劑如甲醇和乙醇，低分子量 液體二醇如乙二醇，W及其混合物。在第一種變化形式中，質子溶劑僅由質子溶劑或不同質 子溶劑的混合物構成。在另一種變化形式中，質子溶劑或質子溶劑的混合物可WW與至少 一種疏質子溶劑的混合物的形式使用，條件是所得混合物具有質子溶劑的特性。酸化水是 優(yōu)選的質子溶劑，并且更特別地是酸化蒸饋水或酸化去離子水。
[0028] "疏質子溶劑"是指不被認為是質子性的溶劑。運種溶劑在非極端條件下不可能釋 放質子或接受質子。疏質子溶劑有利地選自二甲基甲酯胺（DMF)，丙酬和二甲基亞諷 (DMSO)O
[0029] 術語"粘合底漆"對應于能夠在某些條件下通過自由基反應如自由基化學接枝化 學吸著(chimisorber巧Ij載體表面上的任何有機分子。運種分子包含至少一個能夠與自由 基反應的官能基團并且還包含在化學吸著之后對另一自由基反應性的官能團。在將第一分 子接枝到載體表面上然后與在其環(huán)境中存在的其它分子反應之后，運些分子因而能夠形成 聚合物性質的膜。
[0030] 術語"自由基化學接枝"尤其是指使用具有未成對電子的分子實體W形成與載體 表面的共價鍵類型的鍵，所述分子實體獨立于它們在其上要進行接枝的載體表面而產(chǎn)生。 因而，自由基反應導致形成相關載體表面與經(jīng)接枝粘合底漆的衍生物之間然后是經(jīng)接枝衍 生物與在其環(huán)境中存在的分子之間的共價鍵。
[0031] "粘合底漆的衍生物"是指粘合底漆在已經(jīng)通過自由基化學接枝尤其與載體表面 或者與另一自由基反應之后產(chǎn)生的化學單元。對于本領域技術人員來說清楚的是，在粘合 底漆的衍生物的化學吸著之后的對另一自由基反應性的官能團不同于在共價鍵(尤其是與 載體表面的共價鍵）中設及的官能團。粘合底漆優(yōu)選可裂解芳基鹽，選自芳基重氮鹽，芳基 錠鹽，芳基鱗鹽，芳基梳鹽和芳基艦鑽.鹽。
[0032] 可裂解芳基鹽選自通式為Ar化+,Xl勺化合物，其中Ar表示芳基基團并且r表示陰 離子。有機化合物中的芳基基團是衍生自芳族核的官能基團。
[0033] 在一種實施方案中，陰離子r選自無機陰離子如面根，例如r，cr和化，面代棚酸 根如四氣棚酸根，W及有機陰離子如醇根(alcoolates)，簇酸根，高氯酸根和橫酸根。
[0034] 在一種實施方案中，芳基基團Ar選自芳族或雜芳族的，任選單或多取代的，由一個 或多個3-8個碳的芳族環(huán)構成。雜芳族化合物的雜原子選自N，0，P和S。取代基可包含烷基基 團和一個或多個雜原子如N、0、F、Cl、P、Si、化或S。
[0035] 在一種實施方案中，芳基基團選自被吸電子基團如N02、C0H、CN、C化H、酬、醋、胺和 面素取代的芳基基團。
[0036]在一種實施方案中，芳基基團選自苯基和硝基苯基。
[0037]在一種實施方案中，可裂解芳基鹽選自四氣棚酸苯重氮鹽，四氣棚酸4-硝基苯重 氮鹽，四氣棚酸4-漠代苯重氮鹽，氯化4-氨基苯重氮鹽，氯化4-氨基甲基苯重氮鹽，氯化2-甲基-4-氯代苯重氮鹽，四氣棚酸4-苯甲酯基苯重氮鹽，四氣棚