一種制備2-膦酸酯基-1,3-二羰基衍生物的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001 ]本發(fā)明屬于有機(jī)化合物的制備技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種2-膦酸酯基-1，3-二羰基 衍生物的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 2-勝酸酯基-1，3-二幾基衍生物廣泛應(yīng)用于witting和Horner-Wardsworth-Emmons (HWE)反應(yīng)中，與醛或酮反應(yīng)制備各種重要的α，β-不飽和羰基化合物。如4-羥基-2 ^)-壬稀酸（4_117(11'〇叉7-2^)-11〇11611&1(!1呢））和4-氧代-2^)-壬稀酸（4-〇叉〇-2^)-nonenal (0ΝΕ))，它們是生物體內(nèi)脂質(zhì)過(guò)氧化過(guò)程中的產(chǎn)物，具有重要的生物活性，其結(jié)構(gòu) 如下：
其中HNE可以有效地抑制許多生物酶的活性，如蛋白質(zhì)酶C(protein kinase C)、腺苷 酸環(huán)化酶(adenylate cyclase)、甘油酸_3_磷酸脫氫酶(glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase)等；同時(shí)可以誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，改變基因表達(dá)模式等;此外，它與阿爾茨海默 病(Alzheimer's disease)、帕金森病(Parkinson's disease)和癌癥有密切關(guān)系。ONE具 有更強(qiáng)的神經(jīng)毒性，同時(shí)它與蛋白質(zhì)的反應(yīng)性更強(qiáng)。
[0003] 2-膦酸酯基-1，3-二羰基衍生物是合成吡唑醚膦酸酯衍生物的關(guān)鍵中間體，后者 具有重要的生物活性，比如Mi 1 ler等人公開(kāi)了 4-膦酸酯基吡唑醚衍生物，這些化合物對(duì)雜 交小麥等作物的發(fā)育具有重要作用；2-膦酸酯基-1，3-二羰基衍生物還可以用來(lái)合成烯基 吡唑啉酮衍生物，該類(lèi)化合物具有重要的抑菌活性，比如Janecki等人公開(kāi)了一種烯基吡唑 啉酮衍生物，該類(lèi)化合物可以作為潛在的細(xì)胞毒素劑。
[0004] 已有的2-膦酸酯基-1，3_二羰基衍生物的合成路線如下：
以上的合成路線存在原料難以得到，比如2-二乙氧基磷?；宜嵋阴榉浅Ｒ?guī)產(chǎn)品， 難以得到;反應(yīng)條件嚴(yán)格，反應(yīng)中要用到己酰氯，該物質(zhì)毒性大，遇到空氣冒煙，故反應(yīng)中要 有嚴(yán)格的人身保護(hù)措施，不能吸入或不能接觸該物質(zhì)；同時(shí)反應(yīng)環(huán)境、溶劑及反應(yīng)物要保持 干燥;污染較大等不足；因此尋找一種原料來(lái)源簡(jiǎn)單、符合綠色化學(xué)要求、反應(yīng)條件溫和、普 適性好的制備方法以有效地合成2-膦酸酯基-1，3-二羰基衍生物很有必要。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明的目的是提供一種制備2-膦酸酯基-1，3-二羰基衍生物的方法，其具有原 料來(lái)源簡(jiǎn)單、高收率、反應(yīng)條件溫和、普適性好、安全的優(yōu)點(diǎn)。
[0006] 為達(dá)到上述發(fā)明目的，本發(fā)明采用的技術(shù)方案是:一種制備2-膦酸酯基-1，3-二羰 基衍生物的方法，包括以下步驟:將1，3_二羰基衍生物、三烷基亞膦酸酯、有機(jī)過(guò)氧化物和 銅催化劑加入溶劑中，于70~120°C反應(yīng)，獲得2-膦酸酯基-1，3_二羰基衍生物； 所述1，3-二羰基衍生物如下列化學(xué)結(jié)構(gòu)通式所示：
其中R1選自：烷基、芳基或烷氧基中的一種;R2選自：烷基、芳基或烷氧基中的一種； 所述三烷基亞膦酸酯衍生物如下列化學(xué)式所示： P(OR3)3;R3為烷基或芳基； 所述有機(jī)過(guò)氧化物如下列化學(xué)結(jié)構(gòu)通式所示：
其中R4選自：氫、叔丁基和苯甲酰基中的一種;R5選自：氫、叔丁基和苯甲?；械囊?種； 所述銅催化劑的化學(xué)式為CuXn，其中X選自：Cl，Br，I或者三氟甲磺酸基中的一種;η為1 或者2; 所述溶劑選自：乙醇、乙腈、乙酸、丙酸、1，2_二氯乙烷、甲苯、二甲基甲酰胺中的一種； 所述2-膦酸酯基-1，3-二羰基衍生物如下列化學(xué)結(jié)構(gòu)通式所示：
[0007] 上述技術(shù)方案中，所述1,3-二羰基衍生物選自1,3-二苯基-1,3-丙二酮、1-(4-甲 基苯基)-3-苯基-1，3-丙二酮、1，3_二(4-甲基苯基）-1，3-丙二酮、1，3_二(4-甲氧基苯基） -1，3-丙二酮、1-(4-氯苯基)-3-苯基-1，3-丙二酮、1-(4-溴苯基)-3-(4-甲氧基苯基)-1，3-丙二酮、1，3-二(4-溴苯基）-1，3-丙二酮、1-(4-溴苯基)-3-苯基-1，3-丙二酮、1-(4-甲氧 基苯基)-3-苯基-1，3-丙二酮、1-( 3-溴苯基)-3-苯基-1，3-丙二酮、2，2，6，6-四甲基-3，5-庚二酮、1-苯基-1,3-戊二酮、5,5-二甲基環(huán)己二酮-1，3、3-苯基-3-氧代丙酸乙酯、3-(4-溴 苯基)-3-氧代丙酸乙酯、3-(4-甲氧基苯基)-3-氧代丙酸乙酯、3-(2-甲氧基苯基)-3-氧代 丙酸乙酯、3-(2-溴苯基)-3-氧代丙酸乙酯、3-(4-甲基苯基)-3-氧代丙酸乙酯、3-(4-氯苯 基)-3_氧代丙酸乙酯、丙酰乙酸乙酯、丙二酸二乙酯中的一種;所述三烷基亞磷酸酯選自三 甲基亞磷酸酯、三乙基亞磷酸酯、三異丙基亞磷酸酯、三丁基亞磷酸酯、三苯基亞磷酸酯中 的一種。
[0008] 上述技術(shù)方案中，利用薄層色譜(TLC)跟蹤反應(yīng)直至完全結(jié)束。
[0009] 上述技術(shù)方案中，按摩爾比，1，3-二羰基衍生物:三烷基亞膦酸酯:有機(jī)過(guò)氧化物： 銅催化劑為1:(1~8):(1~8) :(0.05~0.2);優(yōu)選為1:7:7:0.1。
[0010] 上述技術(shù)方案中，所述反應(yīng)在空氣中進(jìn)行。反應(yīng)操作簡(jiǎn)單安全。
[0011]優(yōu)選的技術(shù)方案中，反應(yīng)結(jié)束后對(duì)產(chǎn)物進(jìn)行柱層析分離提純處理;柱層析分離提 純處理時(shí)以石油醚/乙酸乙酯為洗脫劑。 本發(fā)明公開(kāi)的制備方法簡(jiǎn)單，普適性好，因此本發(fā)明還公開(kāi)了根據(jù)上述制備方法制備 的2-膦酸酯基-1，3-二羰基衍生物。
[0012] 上述技術(shù)方案的反應(yīng)過(guò)程可表示為：
由于上述技術(shù)方案的運(yùn)用，本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比具有下列優(yōu)點(diǎn)： 1.本發(fā)明首次使用1，3-二羰基衍生物和三烷基亞磷酸酯為起始物，僅在有機(jī)氧化劑以 及銅催化劑存在下，空氣中，高效制備2-膦酸酯基-1，3-二羰基衍生物;原料易得、種類(lèi)多， 制備得到的產(chǎn)物可以直接使用，亦可以作為中間體用于其他進(jìn)一步的反應(yīng)。
[0013] 2.本發(fā)明使用原料簡(jiǎn)單，無(wú)需現(xiàn)有技術(shù)要求的多種配合試劑，成本低，而且避免 了原料浪費(fèi);尤其是避免了現(xiàn)有酰氯作為反應(yīng)物，減少了環(huán)境污染;僅需少量催化劑即可高 效獲得產(chǎn)物，不僅簡(jiǎn)化了產(chǎn)品的提純過(guò)程，減少?gòu)U棄物的產(chǎn)生，而且對(duì)于工業(yè)應(yīng)用具有積極 的現(xiàn)實(shí)意義。
[0014] 3.本發(fā)明公開(kāi)的制備方法反應(yīng)條件簡(jiǎn)單，無(wú)需現(xiàn)有技術(shù)的復(fù)雜氣氛環(huán)境，空氣中 反應(yīng)即可高效得到產(chǎn)物，后處理十分簡(jiǎn)單，柱層析即可，避免了現(xiàn)有反應(yīng)過(guò)程存在的危險(xiǎn)因 素，有利于化學(xué)合成安全生產(chǎn)、保障生命財(cái)產(chǎn)安全。
[0015] 4.本發(fā)明公開(kāi)的方法中，反應(yīng)在空氣中進(jìn)行，反應(yīng)條件溫和，污染小、反應(yīng)時(shí)間短， 特別適用于多種1，3-二羰基衍生物，目標(biāo)產(chǎn)物的收率高，反應(yīng)操作和后處理過(guò)程簡(jiǎn)單，適于 工業(yè)化生產(chǎn)。
【具體實(shí)施方式】
[0016] 下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步描述： 實(shí)施例一:2-二甲基膦酸酯基-1，3-二苯基-1，3-丙二酮的合成 以1，3-二苯基-1，3-丙二酮、三甲基亞磷酸酯作為原料，其反應(yīng)步驟如下： 在反應(yīng)瓶中加入1，3_二苯基-1,3-丙二酮（0.224 g，1.0 mmol)、三甲基亞磷酸酯 (0.124 g，1.0 mmol)、氯化亞銅（0.010 g，0.1 mmol)、叔丁基過(guò)氧化氫（0.09 g，l mmol)， 和乙醇（5毫升），70°C反應(yīng)； _> TLC跟蹤反應(yīng)直至完全結(jié)束； 錄反應(yīng)結(jié)束后得到的粗產(chǎn)物經(jīng)柱層析分離(石油醚：乙酸乙酯=4:1 )，得到目標(biāo)產(chǎn)物 (產(chǎn)率 54%)。產(chǎn)物的分析數(shù)據(jù)如下：? NMR (400 MHz, DMS〇-d6): δ 8.09 (d, J = 7.4 Hz, 4H), 7.71 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.58 (t, J = 7.7 Hz, 4H), 7.17 (d, 1H), 3.71 (d, 6H)〇
[0017] 實(shí)施例二:2-二甲基膦酸酯基-1-(4-甲基苯基)-3-苯基-1，3-丙二酮的合成 以1-(4-甲基苯基)-3-苯基-1，3-丙二酮、三甲基亞磷酸酯作為原料，其反應(yīng)步驟如下： 在反應(yīng)瓶中加入1-(4-甲基苯基)-3-苯基-1,3-丙二酮(0.238 g，1.0 mmol)、三甲 基亞磷酸酯（0.248 g，2.0 mmol)、氯化亞銅（0.010 g，0.1 mmol)、叔丁基過(guò)氧化氫（0.18 g，2 mmol)和乙腈(5毫升），70°C反應(yīng)； _ TLC跟蹤反應(yīng)直至完全結(jié)束； #反應(yīng)結(jié)束后得到的粗產(chǎn)物經(jīng)柱層析分離(石油醚:乙酸乙酯=4:1)，得到目標(biāo)產(chǎn)物 (產(chǎn)率64%)。產(chǎn)物的分析數(shù)據(jù)如下:? NMR (400 MHz, DMS〇-d6): δ 8.03 (dd, J = 25.2， 7.9 Hz, 4H), 7.70 (s, 1H), 7.57 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.84 - 3.64 (m, 6H), 2.49 - 2.33 (m, 3H)〇
[0018] 實(shí)施例三:2-二甲基膦酸酯基-1，3-二(4-甲基苯基)-1，3-丙二酮的合成 以1，3_二(4-甲基苯基)-1，3_丙二酮、三甲基亞磷酸酯作為原料，其反應(yīng)步驟如下： €0在反應(yīng)瓶中加入1，3_二(4-甲基苯基)-1,3-丙二酮(0.252 g，1.0 mmol)、三甲基亞 磷酸酯（0.372 g，3.0 mmol)、氯化銅（0.013 g，0.1 mmol)、叔丁基過(guò)氧化氫（0.27 g，3 mmol)和乙酸（5毫升），70°C反應(yīng)； (? TLC跟蹤反應(yīng)直至完全結(jié)束； 鑛:反應(yīng)結(jié)束后得到的粗產(chǎn)物經(jīng)柱層析分離(石油醚:乙酸乙酯=4:1)，得到目標(biāo)產(chǎn)物 (產(chǎn)率 90%)。產(chǎn)物的分析數(shù)據(jù)如下：? NMR (400 MHz, DMS〇-d6): δ 8.05 (d, J = 7.9 Hz, 4H), 7.08 (d, J = 7.9 Hz, 4H), 6.98 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.87 (s, 6H), 3.71 (d, J = 11.2 Hz, 6H)〇
[0019] 實(shí)施例四：2-二甲基膦酸酯基-