本發(fā)明涉及到藥物合成領(lǐng)域，具體涉及烯基亞磺酰亞胺的制備方法。

背景技術(shù)：

1、亞磺酰亞胺類化合物是磺酰胺，砜基的生物電子等排體，由于其在硫上引入了一個(gè)溫和的堿性氮原子，它們?cè)诨瘜W(xué)結(jié)構(gòu)和空間構(gòu)型上很穩(wěn)定。不僅如此，亞磺酰亞胺具有獨(dú)特的供氫/受氫能力：與硫相連的硫雜雙鍵是氫鍵受體，硫氮雙鍵上的氮若未被取代，則是良好的氫鍵給體。亞磺酰亞胺在質(zhì)子性溶劑中的溶解度要優(yōu)于相對(duì)應(yīng)的砜。這些性質(zhì)表明，亞磺酰亞胺在藥物開發(fā)中作為一個(gè)小的、親水的、穩(wěn)定的官能團(tuán)具有很大的藥用潛力。因此，開發(fā)高效便捷的方法來(lái)豐富亞磺酰亞胺化合物庫(kù)，將有利于加速該類化合物的成藥速率。其中烯基取代的亞磺酰亞胺是這一類結(jié)構(gòu)中的重要組成成分，目前關(guān)于它的合成主要有如下幾種方法：

2、文獻(xiàn)eur.j.org.chem.，2000，3973-4009中報(bào)道了一種方法，預(yù)先制備好的n-甲基取代的甲基芳基亞磺酰亞胺在超低溫條件下被正丁基鋰拔氫后與相應(yīng)的烷基醛反應(yīng)后生成β-羥基取代的亞磺酰亞胺，后續(xù)需要再加入保護(hù)基和堿發(fā)生消除反應(yīng)才可生成烯基亞磺酰亞胺：

3、

4、該兩步法合成烯烴亞磺酰亞胺的方法存在著以下不足：(1)合成路線較長(zhǎng)，需要兩步反應(yīng)，且起始原料不易得。(2)終產(chǎn)物n-上甲基不易脫除，給后續(xù)n-官能團(tuán)化反應(yīng)增加了難度，限制了該類化合物之后的結(jié)構(gòu)改造。

5、為了彌補(bǔ)上述不足，nat.commun.，2023，14，5168-5178使用氟代的亞磺酰亞胺為底物，在光照下產(chǎn)生硫自由基，進(jìn)而進(jìn)攻烯烴發(fā)生自由基加成，而后消除又回到烯烴結(jié)構(gòu)：

6、

7、雖然該光催化下烯基亞磺酰亞胺的合成方法可以將反應(yīng)步驟縮短至一步，且n-上保護(hù)基也容易脫除，但是底物的合成需要用到危險(xiǎn)且高毒的次氯酸叔丁酯和氟氫化鉀，此外核心步驟還需要用到昂貴的光敏劑，成本較高。

8、基于上述研究背景，開發(fā)一種更為安全綠色、高效低廉、步驟短的方法來(lái)制備烯基亞磺酰亞胺具有重大研究意義。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本技術(shù)的一個(gè)或多個(gè)實(shí)施方案提供了烯基亞磺酰亞胺的制備方法，其包括在式3的化合物與式2的化合物在氟源、堿、電解質(zhì)、溶劑的存在條件下，通過(guò)恒電流電解進(jìn)行反應(yīng)，得到式1的烯基亞磺酰亞胺化合物

2、

3、r1、r2、r3各自獨(dú)立地選自c1-8烷基、c1-8烯基、c1-8炔基、鹵素、-c(o)h、-c(o)c1-8烷基、-c(o)oc1-8烷基、-oc(o)c1-8烷基、-oc(o)oc1-8烷基、-c(o)nh2、-c(o)nhc1-8烷基、-c(o)n(c1-8烷基)2和氰基。

4、在一個(gè)或多個(gè)實(shí)施方案中，所述式3的化合物、式2的化合物、氟源、堿、電解質(zhì)溶于所述溶劑中，通入電流進(jìn)行反應(yīng)，得到式1的烯基亞磺酰亞胺化合物。

5、在一個(gè)或多個(gè)實(shí)施方案中，所述電解所用的正負(fù)電極分別選自石墨氈、鉑片、鎳片、不銹鋼和碳片。

6、在一個(gè)或多個(gè)實(shí)施方案中，所述石墨氈為陽(yáng)極，所述鉑片為陰極。

7、在一個(gè)或多個(gè)實(shí)施方案中，所述氟源選自氟化鉀、氟化鈉、氟化銫、三乙胺氟化氫、吡啶氟化氫和四丁基氟化銨。

8、在一個(gè)或多個(gè)實(shí)施方案中，所述氟源與式3的化合物的摩爾比為1-5∶1，例如2∶1、3∶1、4∶1。

9、在一個(gè)或多個(gè)實(shí)施方案中，所述電解質(zhì)選自四丁基溴化銨、四丁基四氟硼酸銨、四丁基六氟磷酸銨和四丁基氟化銨。

10、在一個(gè)或多個(gè)實(shí)施方案中，所述電解質(zhì)與式3的化合物的摩爾比為0.5-3∶1，例如1∶1、1.5∶1、2∶1、2.5∶1。

11、在一個(gè)或多個(gè)實(shí)施方案中，所述堿選自三乙胺、1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(dbu)、1，5-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]-5-壬烯(dbn)、2-叔丁基-1，1，3，3-四甲基胍(btmg)和7-甲基-1，5，7-三氮雜二環(huán)[4.4.0]癸-5-烯(mtbd)。

12、在一個(gè)或多個(gè)實(shí)施方案中，所述堿與式3的化合物的摩爾比為1-5∶1，例如2∶1、3∶1、4∶1。

13、在一個(gè)或多個(gè)實(shí)施方案中，其中所述溶劑選自乙腈、1，2-二氯乙烷、丙酮、丁酮、n，n-二甲基甲酰胺(dmf)和二甲基亞砜(dmso)。

14、在一個(gè)或多個(gè)實(shí)施方案中，所述溶劑與式3的化合物的體積摩爾比10-30∶1，例如15∶1、20∶1、25∶1。

15、在一個(gè)或多個(gè)實(shí)施方案中，所述電解的電流為6-30ma。

16、在一個(gè)或多個(gè)實(shí)施方案中，所述電流為8-20ma，所述電解的電壓為2.5-4.5v。

17、在一個(gè)或多個(gè)實(shí)施方案中，所述電壓為2.5-3.5v，例如3v。

18、在一個(gè)或多個(gè)實(shí)施方案中，所述反應(yīng)的溫度為25-80℃，例如30℃、40℃、50℃、60℃、70℃。

19、在一個(gè)或多個(gè)實(shí)施方案中，溫度為50-80℃。

20、在一個(gè)或多個(gè)實(shí)施方案中，所述反應(yīng)進(jìn)行1-20小時(shí)，例如5、10、15小時(shí)。

21、在一個(gè)或多個(gè)實(shí)施方案中，所述反應(yīng)進(jìn)行10小時(shí)。

22、在一個(gè)或多個(gè)實(shí)施方案中，r1、r2、r3各自獨(dú)立地處于鄰位、間位或?qū)ξ弧?/p>

23、在一個(gè)或多個(gè)實(shí)施方案中，所述c1-8烷基為1級(jí)烷基、2級(jí)烷基或3級(jí)烷基。

24、在一個(gè)或多個(gè)實(shí)施方案中，所述鹵素為氟、氯、溴或碘。

25、在一個(gè)或多個(gè)實(shí)施方案中，在所述反應(yīng)結(jié)束后，通過(guò)減壓蒸餾除去所述溶劑，將得到的產(chǎn)物用硅膠拌樣，用體積比為10∶1的石油醚與乙酸乙酯的混合物進(jìn)行洗脫，得到純化的產(chǎn)物。

26、在一個(gè)或多個(gè)實(shí)施方案中，為了解決上述技術(shù)問(wèn)題，本發(fā)明提供了一種烯基亞磺酰亞胺的制備方法，包括：式3化合物和式2化合物在氟源、堿、電解質(zhì)、溶劑存在條件下，于一定溫度下進(jìn)行恒電流電解而得到式1化合物。

27、

28、其中electrode為電極，f?source為氟源，base為堿，solvent為溶劑，electrolyte為電解質(zhì)，current為電壓，temperature為溫度。

29、本發(fā)明的部分實(shí)施方式中，r1、r2、r3均包括但不限于c1-8烷基、c1-8烯基、c1-8炔基、鹵素、-c(o)h、-c(o)c1-8烷基、-c(o)oc1-8烷基、-oc(o)c1-8烷基、-oc(o)oc1-8烷基、-c(o)nh2、-c(o)nhc1-8烷基、-c(o)n(c1-8烷基)2和氰基，取代位置鄰、間、對(duì)均可。

30、在一個(gè)或多個(gè)實(shí)施方案中，電解過(guò)程中電極材料任意選擇鉑片，碳片，鎳片，石墨氈和不銹鋼中的兩種作為陰陽(yáng)極。

31、在一個(gè)或多個(gè)實(shí)施方案中，氟源選擇氟化鉀，氟化銫，吡啶氟化氫，三乙胺氟化氫，四丁基氟化銨中的一種，摩爾用量是化合物3的1-5倍。

32、在一個(gè)或多個(gè)實(shí)施方案中，電解質(zhì)選擇四丁基溴化銨、四丁基四氟硼酸銨、四丁基六氟磷酸銨、四丁基氟化銨的一種，電解質(zhì)的摩爾用量為化合物3的0.5-3倍。

33、在一個(gè)或多個(gè)實(shí)施方案中，堿選擇三乙胺，1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(dbu)，1，5-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]-5-壬烯(dbn)，2-叔丁基-1，1，3，3-四甲基胍(btmg)，7-甲基-1，5，7-三氮雜二環(huán)[4.4.0]癸-5-烯(mtbd)中的一種，堿的摩爾用量為化合物3的1-5倍。

34、在一個(gè)或多個(gè)實(shí)施方案中，溶劑選擇乙腈，1，2二氯乙烷，丙酮，丁酮，n，n-二甲基甲酰胺(dmf)，二甲基亞砜(dmso)中的一種或兩種，溶劑與化合物3的體積摩爾用比為10-30∶1。

35、在一個(gè)或多個(gè)實(shí)施方案中，恒電流電解的電流大小控制在6-30ma之間，進(jìn)而控制整個(gè)體系的電壓在2.5-4.5v之間。

36、在一個(gè)或多個(gè)實(shí)施方案中，反應(yīng)溫度控制在25-80℃之間，優(yōu)選反應(yīng)溫度為50-80℃。

37、在一個(gè)或多個(gè)實(shí)施方案中，后處理方式：反應(yīng)結(jié)束后，減壓蒸餾除去溶劑，硅膠拌樣，選用極性大小為石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1的體系進(jìn)行洗脫，可得目標(biāo)產(chǎn)物。

38、本技術(shù)的一個(gè)或多個(gè)實(shí)施方式具有如下有益效果的至少一種：

39、a)將綠色環(huán)保，環(huán)境友好型的電化學(xué)方法引入到合成步驟中，相比之前的方法具有更加安全可控的優(yōu)勢(shì)；

40、b)將現(xiàn)有技術(shù)的2步反應(yīng)改變?yōu)?步反應(yīng)，縮短了反應(yīng)步驟；

41、c)避免了昂貴金屬光催化劑的使用，降低了反應(yīng)成本。