光學(xué)采樣設(shè)備以及使用該采樣設(shè)備的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明設(shè)及一種對來自天然物質(zhì)或加工產(chǎn)品的樣品（尤其是微粒樣品，如藥品的 粉合料或細(xì)粒）的化學(xué)組成進(jìn)行光譜測量的方法和測量設(shè)備。
【背景技術(shù)】
[0002] 光譜法經(jīng)常用于進(jìn)行定量的化學(xué)分析。目標(biāo)是判定組成樣品的化學(xué)組分的濃度。 結(jié)果W濃度單位來體現(xiàn)，例如[gram/Liter]或重量百分比[%w]。
[0003] 在實(shí)踐中，對于像是粉末的微粒樣品的定量光學(xué)測量要比對像是多數(shù)氣體或液體 的光學(xué)同質(zhì)的樣品的測量難得多。很多效應(yīng)會造成光學(xué)響應(yīng)變得非線性，或更糟的是變得 非平穩(wěn)。如果所測量的響應(yīng)的振幅（如W吸收度單位[AU]計量）與所關(guān)注的分析物的濃度 按比例地縮放的話，那么該測量系統(tǒng)則被稱為是線性的。如果該比例因子還隨時間保持恒 定的話，那么該測量則是平穩(wěn)的。在實(shí)踐中，非平穩(wěn)性通常是該兩個問題中更糟的一個，因 為非平穩(wěn)性會阻礙定量測量，甚至是在分析物的濃度的動態(tài)范圍很小的情況下也是如此， 像是在很多的在線應(yīng)用中。非平穩(wěn)響應(yīng)可由物理和/或化學(xué)效應(yīng)引起。后者通常稱為"基 體效應(yīng)"。當(dāng)對細(xì)粒樣品進(jìn)行光譜分析時，物理效應(yīng)通常是非平穩(wěn)性的主要來源。
[0004] 在基于吸收度的光譜測量中，引起細(xì)粒樣品的非線性和/或非平穩(wěn)響應(yīng)的=個最 重要的物理效應(yīng)如下：
[0005] -平行路徑效應(yīng)，該效應(yīng)通常在近紅外（NIR)測量中很顯著。該效應(yīng)的名字指的是 測量光可沿著不同的路徑前進(jìn)通過細(xì)粒樣品，也就是通過顆?；蛲ㄟ^顆粒之間的空氣。結(jié) 果，從樣品中再發(fā)射并被測量儀器測量的光在通過組分A、B等的顆粒時會經(jīng)歷不同總量的 路徑長度，該取決于當(dāng)時所測量的顆粒的微觀幾何結(jié)構(gòu)。在流動的細(xì)粒樣品中，所述微觀布 置會隨時間變化，其被作為隨機(jī)噪聲而為人們所關(guān)注。經(jīng)過較長的時間周期后，該種情況的 移動平均值會發(fā)生漂移，因此帶來了非平穩(wěn)性。
[0006] -散射系數(shù)效應(yīng)，其通常在NIR中很顯著。當(dāng)細(xì)粒樣品中的顆粒尺寸分布隨時間變 化時，樣品的有效散射系數(shù)會變化，因此在樣品內(nèi)形成的"有效吸收池"的路徑長度也會變 化。相同的情況也會因?yàn)楦淖冇行⑸湎禂?shù)的其他效應(yīng)而發(fā)生，比如，增加顆粒間平均距離 W及由此參與到光的散射中的顆粒表面區(qū)域的量的粉末流的開始。
[0007] -隱藏質(zhì)量效應(yīng)，其通常在紅外（IR)和紫外扣V)測量中很顯著。隱藏質(zhì)量效應(yīng)出 現(xiàn)在微粒樣品中，像是粉合料、細(xì)?；蛞后w物質(zhì)，尤其是渾濁液體。當(dāng)吸收系數(shù)很大時，僅有 一部分的樣品質(zhì)量會被測量光探測到，而另一部分則被位于隱藏質(zhì)量頂部的吸收層所"遮 蔽"而不能被測量光探測到。例如，如果單個的顆粒很大并且遮蔽了它們的內(nèi)部質(zhì)量，該種 效應(yīng)就會發(fā)生。當(dāng)顆粒的尺寸隨時間變化時，該效應(yīng)的幅度就會被調(diào)整，進(jìn)而引起非平穩(wěn)響 應(yīng)。
[000引對于發(fā)射式測量（如拉曼測量和巧光測量）而言，平行路徑效應(yīng)會減小，但仍會作 為伴隨著新的自我吸收效應(yīng)的次級效應(yīng)而存在。
[0009] 在過程應(yīng)用中，另一個非常重要的實(shí)際挑戰(zhàn)是"代表性取樣"。通常僅有一小部分 的物料可被測量到，至于樣品是否真的代表了全部細(xì)粒物料的組成則是不確定的。其中，非 線性可W是一種可接受的麻煩事，而非平穩(wěn)性和非代表性是嚴(yán)重的效應(yīng)，它們會致使測量 是"非定量的"，或者更為準(zhǔn)確地說，會不可靠到在實(shí)踐中定量測量變得是非常冒險的程度。
[0010] 平行路徑和隱藏質(zhì)量效應(yīng)也會在非散射樣品中出現(xiàn)，但該是不常見的。通常，該些 效應(yīng)僅在散射樣品中發(fā)生，包括細(xì)粒樣品，上面提到的效應(yīng)中的一個或更多個總會在細(xì)粒 樣品中發(fā)生。
[0011] 目前用于細(xì)粒樣品的光學(xué)采樣方法與那些通常用于散射樣品的方法相同。光學(xué)取 樣通常W漫反射幾何結(jié)構(gòu)布置，有時W漫透射幾何結(jié)構(gòu)布置。在該兩種情況中，在提供樣品 的情況下到達(dá)光檢測器的光功率會被比作在提供對照樣品（其可為空氣）的情況下到達(dá)檢 測器的功率。當(dāng)應(yīng)用到像是粉合料的細(xì)粒樣品中時，現(xiàn)有技術(shù)中的光學(xué)取樣界面會經(jīng)受高 的非平穩(wěn)性光學(xué)響應(yīng)的風(fēng)險，并且還經(jīng)常形成遠(yuǎn)小于100%的流動樣品被檢測到的事實(shí)，從 而會產(chǎn)生代表性取樣的問題?，F(xiàn)有技術(shù)的界面的另一個問題源自于需要標(biāo)度NIR或其他的 光譜儀。為了標(biāo)度，需要知道在光學(xué)地探測到的樣品體積中的組分濃度[%W]的真實(shí)值，即 分析物的"表面濃度"的真實(shí)值，該在細(xì)粒樣品的情況下是非常具有挑戰(zhàn)性的。
[0012] 因此，產(chǎn)業(yè)上需要一種準(zhǔn)確地量化像是粉合料那樣的細(xì)粒樣品的化學(xué)組成的方 法，尤其是當(dāng)細(xì)粒樣品在流動時，例如在在線測量應(yīng)用中。在下文中，"粉末"一詞將有時作 為通用意義使用，指的是所有類型的微粒樣品，或者包括特征尺寸小于約2mm的顆粒或細(xì) 粒的樣品或由特征尺寸小于約2mm的顆?；蚣?xì)粒組成的樣品。當(dāng)嘗試從分批處理轉(zhuǎn)變到連 續(xù)生產(chǎn)時（該在制藥產(chǎn)業(yè)正在發(fā)生），對于更好的取樣方法的需求變得更加迫切。面臨同樣 的挑戰(zhàn)的其他行業(yè)包括化學(xué)、食品和食品補(bǔ)充劑、化妝品和油漆行業(yè)。
[0013] 此外，制藥產(chǎn)業(yè)正朝向連續(xù)制造發(fā)展。終極目標(biāo)是對制成品的實(shí)時放行（RTR)。因 此，未來對于實(shí)時質(zhì)量控制系統(tǒng)的需求也會增加，實(shí)時質(zhì)量控制系統(tǒng)嵌入在處理裝備中，其 有助于對產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性（主要是活性藥用成分（API)的濃度）進(jìn)行快速且準(zhǔn)確的評 估，并且有助于過程控制。
[0014] 同樣地，農(nóng)產(chǎn)品也進(jìn)行大量地收獲或處理。對細(xì)料農(nóng)產(chǎn)品（如大麥或玉米）的成 分進(jìn)行實(shí)時控制也具有非常高的重要性。同理也適用于剎碎了的、切成薄片的、磨碎了的或 其他方式處理過的農(nóng)產(chǎn)品，其中最小的實(shí)物樣品元素的尺寸已被減小，并且可將它們像藥 品生產(chǎn)過程中的粉末那樣進(jìn)行類似的處理。對于農(nóng)業(yè)中的決策而言，在靜態(tài)設(shè)備中對農(nóng)作 物的成分進(jìn)行測量并盡可能快速地獲得結(jié)果W毫無延遲地采取相應(yīng)的耕作措施是重要的。 理想地，測量可在被取樣的農(nóng)田中進(jìn)行。
[0015] 過去，積分球已使用在對吸收度為400nm的流動的飲用水的應(yīng)用中。在該方法中， 包括一些干擾顆粒的自由落體的清水流被向下引導(dǎo)通過積分腔，W避免接觸到必需的光學(xué) 窗口，因此實(shí)現(xiàn)可靠的長期的運(yùn)行且沒有窗口受到污染的風(fēng)險（Non-contact,scattering-independentwaterabsorptionmeasurementusingfallingstreamandintegrating sphere;IngoFechtandMarkJohnson;Meas.Sci.Technol. 10 (1999)612 - 618)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0016] 發(fā)明人意識到，通過使用NIR或有時使用拉曼測量來對微粒樣品的組成進(jìn)行的常 用的分析或者采用漫反射、或者有時采用漫透射幾何學(xué)結(jié)構(gòu)來進(jìn)行取樣。該兩種幾何結(jié)構(gòu) 均將樣品w粉末的"厚床"的形式放置在儀器上，由此來試圖測量濃度（例如，w單位[%W]來計量），而不是含量（例如，W虹g]來計量）。在實(shí)踐中，該兩種幾何學(xué)均受到上面提 到的干擾效應(yīng)的影響。在透射測量中，由于需要（a)產(chǎn)生沒有任何"洞"的近于均勻的樣品 厚度W及化）對樣品進(jìn)行代表性的大比例的取樣，產(chǎn)生了對"厚的"樣品的需要。
[0017] 發(fā)明人還發(fā)現(xiàn)，液體樣品、尤其是渾濁的液體樣品也具有對樣品進(jìn)行代表性的大 比例取樣的問題，尤其是如果液體樣品是不純一的或者包含顆?；虿糠钟深w粒組成的時 候。
[0018] 本發(fā)明的目的是提供一種新的且成本節(jié)約的光學(xué)測量設(shè)備，用于測量液體或細(xì)粒 或微粒樣品（尤其是粉末流）的化學(xué)組成。該測量設(shè)備使用的測量方法消除了常常導(dǎo)致對 靜態(tài)的和流動的樣品（尤其是粉末流）的光學(xué)測量成為非定量的和/或時間非平穩(wěn)的物理 效應(yīng)。
[0019] 本發(fā)明的目的通過測量設(shè)備實(shí)現(xiàn)，其中液體或微粒樣品、尤其是連續(xù)的粉末流W樣品為"光學(xué)薄的"的形式流動通過積分腔。通過對積分腔內(nèi)的粉末所引起的吸收光譜的 定量分析使得粉末的化學(xué)組成是可測量的。
[0020] 本發(fā)明的另一個目的是對在單個樣品元素內(nèi)的尺寸和吸收度已具有隱藏質(zhì)量效 應(yīng)的細(xì)粒（例如玉米巧粒）的測量。該樣的細(xì)粒在尺寸、形狀和一致性上有所不同，但它們 基本上彼此相似，并且通常具有近于恒定的隱藏質(zhì)量。
[0021] 本發(fā)明的一個優(yōu)點(diǎn)在于，測量結(jié)果是線性的，并且是時間平穩(wěn)的。
[0022] 本發(fā)明的另一個優(yōu)點(diǎn)在于可將積分腔制得足夠大，使得在很多應(yīng)用中可將樣品、 特別是粉末流幾乎100%地傳送通過測量腔或帶入到測量腔中（避免了一些像是細(xì)末等較 小的樣品損失機(jī)制）。另一個優(yōu)點(diǎn)在于，在任何時刻處于積分腔中的樣品物料幾乎100%地 可進(jìn)行光學(xué)式探測和分析。特別是在組合時，最后兩種優(yōu)點(diǎn)意味著測量可W是完全代表性 的。
[0023] 本發(fā)明的另一個優(yōu)點(diǎn)在于，可避免樣品內(nèi)部的有效路徑長度問題。
[0024] 本發(fā)明的另一個優(yōu)點(diǎn)在于，當(dāng)樣品微粒的單個顆粒吸收度低于大致0. 2吸收度單 位（AU)時，隱藏質(zhì)量效應(yīng)就不再成為問題。
[0025] 本發(fā)明的又一個優(yōu)點(diǎn)在于，還完全地避免了平行路徑效應(yīng)。
[0026] 根據(jù)本發(fā)明的用于測量包括至少兩種化學(xué)組分的樣品、特別是粉末流的化學(xué)組成 的方法（尤其是在線測量方法）的特征在于，所述方法包括W下步驟：
[0027] -用光源照射積分腔；
[002引-將樣品帶入到積分腔中，尤其是將所述樣品流W光學(xué)薄的樣品的形式傳送通過 所述積分腔；
[0029] -使用傳感器檢測來自所述積分腔的光信號；W及
[0030] -通過光譜分析顯示樣品的化學(xué)組成；其中樣品在積分腔內(nèi)的至少一個維度上形 成了光學(xué)薄的層。
[0031] 本發(fā)明的想法基本上如下；將樣品（例如，粉末流）引導(dǎo)通過或帶入到積分腔（例 如，積分球）中。通過積分腔內(nèi)的顆粒的吸收度降低積分腔內(nèi)的福射。使樣品（在所述例 子中是流動的粉末流）至少在一個維度上是光學(xué)薄的，例如，W流動或靜止的粉末、細(xì)粒、 顆?；蛞后w的薄層的形式。在液體樣品的情況下，可通過將液體樣品流劃分為多個細(xì)流來 實(shí)現(xiàn)光學(xué)上的薄性，例如使用多個凹槽來進(jìn)行劃分并引導(dǎo)細(xì)流通過積分腔。所述細(xì)流可在 多于一個的維度上是光學(xué)薄的。
[0032] 一旦樣品是光學(xué)薄的，那么福射的振幅就會變得大體上與樣品的位置、方向、形狀 和散射行為不相關(guān)了。所有會威脅結(jié)果的定量性的惱人的效應(yīng)可被消除，并且可W對樣品 的含量或組成（例如粉末混合物）進(jìn)行完全代表性的且可靠的測量。
[0033] 如果隱藏質(zhì)量效應(yīng)低于大致40%的話，那么樣品是光學(xué)薄的。在隱藏質(zhì)量值小于 約10%時，可達(dá)到近于理想的測量條件。
[0034] 給定樣品的隱藏質(zhì)量可使用簡單的實(shí)驗(yàn)測得。首先，在樣品的原始狀態(tài)下記錄其 吸收度信號。其次，在由多于一種樣品元素組成的細(xì)粒樣品的情況下，將樣品元素彼此分隔 開（假定其尚未完成），并在積分腔中進(jìn)行再次測量。通過對比兩種吸收光譜的振幅，可W 測定由于影響原始樣品的元素遮擋所造成的隱藏質(zhì)量效應(yīng)。最后，通過將一個或更多個樣 品元素剎成越來越小的碎片并在積分腔中對分開的碎片進(jìn)行再次測量，可W測定隱藏質(zhì)量 效應(yīng)的整體程度。隨著每次剎碎，隱藏質(zhì)量都會減小，直到碎片已小到只作為透射的濾光片 時為止。在該狀態(tài)下，隱藏質(zhì)量為0%且所探測到的質(zhì)量是100%。在800到1050皿的波 長范圍內(nèi)，實(shí)際的漸進(jìn)減少是非?？斓?。例如，如果將重量為53mg左右的大粒的大麥巧粒 用作為樣品元素，那么它們只需一次縱向切割W幾乎消除整個巧粒所顯示出的（已經(jīng)是可 忽略地小的）隱藏質(zhì)量效應(yīng)。在液體樣品的情況下，類似的程序同樣適用，也就是說，組成 積分腔內(nèi)的樣品的原始狀態(tài)的一個或更多個的體積元素需要再次成形為具有較高數(shù)量的 越來越小的（例如越來越薄的）樣品體積元素的樣品的狀態(tài)。
[0035] 光學(xué)薄的層的所述一個維度在積分腔內(nèi)是怎樣定向的并不重要。樣品只需要暴露 在積分腔中的漫射光下。樣品也可在多于一個的維度上是光學(xué)薄的，例如當(dāng)全部大麥巧粒 (其單個地是光學(xué)薄的）彼此分隔開地位于積分腔中時或粉末顆粒流（其單個地是光學(xué)薄 的）W雨滴型流動的方式落下通過積分腔時，就是該種情況。
[0036] 在本文中，術(shù)語"在一個方向上的光學(xué)薄性"與術(shù)語"在一個維度上的光學(xué)薄性"是 同義的。為了產(chǎn)生樣品的光學(xué)薄性，需要在至少一個方向上的光學(xué)薄性，即，將其隱藏質(zhì)量 減小到低于大致40%。
[0037] 可用其他檢測工具來代替?zhèn)鞲衅骰蜉o助傳感器，如光學(xué)部件，像是透鏡或?yàn)V光片 或者傳感器陣列，其中傳感器陣列中的每個傳感器都分配有預(yù)定的波長范圍。
[003引有益地，將積分腔構(gòu)造為產(chǎn)生或接收至少部分地由顆粒組成的樣品的光學(xué)薄的層 或液體的層。所述顆?？蒞是粉末顆?；蚪Y(jié)晶或磨細(xì)的顆粒。所述液體可包含礦物油或溶 于水的醫(yī)學(xué)藥品。
[0039] 根據(jù)本發(fā)明，樣品可W不同的方式來形成光學(xué)薄的層。唯一有關(guān)系的是，樣品的物 料是W允許在至少一個維度上形成光學(xué)薄的層的方式形成、處理或加工的。因此，