一種家兔組織中獸藥殘留濃度的預(yù)測方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種獸藥殘留濃度的預(yù)測方法，具體的說是一種家兔組織中獸藥殘留 濃度的預(yù)測方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 隨著居民生活水平的提高，消費(fèi)者對動物性食品安全的重視程度正逐漸增強(qiáng)，而 獸藥殘留是危害動物性食品安全的一個(gè)最主要因素。長期攝入殘留在動物性食品中的獸 藥，不但會對消費(fèi)者造成過敏反應(yīng)等直接傷害，有些藥物還具有激素樣作用，會導(dǎo)致兒童早 熟，引起繁殖和發(fā)育紊亂；此外，長期攝入低殘留量的抗生素，還會引發(fā)細(xì)菌耐藥性問題，導(dǎo) 致人類疾病的治療困難。因此，如果能夠精確預(yù)測動物用藥后各可食性組織中獸藥的殘留 濃度，就能夠有效避免這些危害的產(chǎn)生。
[0003] 家兔具有適應(yīng)性強(qiáng)、繁殖快等眾多優(yōu)點(diǎn)，有些家兔品種又兼具肉毛兩用特性。此 外，兔肉肉質(zhì)鮮美，蛋白質(zhì)含量高，脂肪和膽固醇含量低。因此，在我國各地家兔均有一定的 養(yǎng)殖規(guī)模。但在養(yǎng)殖過程中，常使用一些獸藥防治家兔的常見疾病，這在提高家兔生產(chǎn)性能 的同時(shí)，也增加了獸藥在家兔組織中殘留的風(fēng)險(xiǎn)。
[0004] 生理藥動學(xué)（PBPK)模型是一種模擬機(jī)體循環(huán)系統(tǒng)的血液流向，將各器官或組織相 互聯(lián)結(jié)起來而建立的整體模型。該模型中包含了各組織的質(zhì)量或體積（V)和血流量（Q)、藥 物在各組織中的組織-血漿分配系數(shù)（P)、肝臟和腎臟中藥物的清除率（CL和Cl ")等參 數(shù)，能夠從機(jī)理上預(yù)測獸藥在動物體內(nèi)的吸收、分布、代謝和排泄特點(diǎn)，并進(jìn)一步預(yù)測獸藥 在各可食性組織中的殘留濃度。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明的目的是提供一種家兔組織中獸藥殘留濃度的預(yù)測方法，其特征在于包括 以下步驟： (1) 、從現(xiàn)有文獻(xiàn)資料中收集家兔的生理學(xué)及解剖學(xué)參數(shù)：V#、VAl、V_、tlu、Vrab、V" b 和^分別為肝臟、腎臟、肌肉、肺臟、動脈血液、靜脈血液及其他所有組織的質(zhì)量占家兔體 重（bw)的百分比，。和V"n。則分別為家兔胃和腸道內(nèi)容物質(zhì)量占體重的百分比，V ls為肌 內(nèi)注射給藥途徑下注射部位肌肉的質(zhì)量；而VH、Vkl、Vmu、V lu、Vab、Vvb、Vra、Vga。和V ιη。分別為 肝臟、腎臟、肌肉、肺臟、動脈血液、靜脈血液、其他所有組織、胃內(nèi)容物和腸道內(nèi)容物的質(zhì)量 (或體積)，由各組織器官或消化道內(nèi)容物占體重的百分比乘以家兔體重計(jì)算得到；Q tot為家 兔的全血心輸出量；Qd、QAl、Q_、0&和分別為肝臟、腎臟、肌肉、肺臟及其他所有組織 中血流量占全血心輸出量的百分比，而Q H、Qkl、（L、Q1JP Qra則分別為肝臟、腎臟、肌肉、肺 臟及其他所有組織中的血流量，由各組織中血流量占全血心輸出量的比值乘以全血心輸出 量計(jì)算得到； (2) 、獲得待測藥物在家兔體內(nèi)的組織-血漿分配系數(shù)參數(shù)：利用面積法，通過藥物在 家兔各組織及血漿中藥時(shí)曲線下面積的比較計(jì)算得到藥物在家兔肝臟、腎臟、肌肉和肺臟 中的組織-血漿分配系數(shù)（PH、Pkl、Pnm和P lu)，藥物在其他所有組織中的組織-血漿分配系 數(shù)（Pra)則通過參數(shù)優(yōu)化獲得； (3)、利用參數(shù)優(yōu)化法獲得模型中的其他參數(shù)，這些參數(shù)包括待測藥物在家兔體內(nèi)的肝 臟清除率（Clte )及腎臟清除率（CO，家兔的胃排空速率常數(shù)（Kst )，口服給藥后藥物的生物 利用度（FPC])、吸收速率常數(shù)（Kapci)及未吸收藥物經(jīng)腸道排出的速率常數(shù)（K gl。)，肌內(nèi)注射后 藥物的生物利用度（Fini)、吸收速率常數(shù)（Ka 1Π1)和藥物從慢吸收部位向快吸收部位轉(zhuǎn)運(yùn)的速 率常數(shù)(Kdls); (4)、根據(jù)質(zhì)量平衡原理書寫代表各組織(注射部位的快吸收和慢吸收部位、肺臟、肌 肉、腎臟、肝臟、靜脈血液、動脈血液及其他所有組織）中藥物濃度及消化道各段（胃和腸道） 內(nèi)容物中藥物質(zhì)量隨時(shí)間變化的微分方程，將這些微分方程以acsl語言進(jìn)行編譯，并對各 參數(shù)進(jìn)行定義及賦值，同時(shí)確定給藥方案參數(shù)(包括每次給藥劑量、連續(xù)給藥次數(shù)及給藥間 隔）和模型運(yùn)行參數(shù)(包括積分方法、通信間隔、最大積分步長及最小積分步長等)，完成模 型的建立。之后運(yùn)行模型，即可獲得不同給藥方案下家兔用藥后不同時(shí)間點(diǎn)各組織中藥物 的殘留濃度； 步驟（4)中所述各組織(注射部位的快吸收和慢吸收部位、肺臟、肌肉、腎臟、肝臟、靜脈 血液、動脈血液及其他所有組織）中藥物濃度及消化道各段（胃和腸道）內(nèi)容物中藥物質(zhì)量 隨時(shí)間變化的微分方程如下： (a) 胃內(nèi)容物
其中，_
:代表胃內(nèi)容物中藥物質(zhì)量(Aga。，單位為yg)隨時(shí)間（t，單位為h，下同）的 變化率，Dosepci則代表每次口服給藥的劑量，其單位為μ g，是由單位體重的給藥劑量與動 物體重的乘積計(jì)算得到的，而Kst是胃排空速率(單位為h3 ; (b) 腸道內(nèi)容物
其中
代表腸道內(nèi)容物中藥物質(zhì)量(Ain。，單位為μ g)隨時(shí)間的變化率，Ka p。代表 口服后藥物的吸收速率常數(shù)(單位為h 1X Fpci代表口服后藥物的生物利用度(單位為％)，而 Kgl。則代表口服后腸道中未吸收藥物隨糞便排出體外的速率常數(shù)(單位為h 3 ;
其中，
代表肝臟中藥物的濃度（CH，單位為μ g/kg)隨時(shí)間的變化率，而V11代表肝 臟的質(zhì)量(單位為kg)，兩者的乘積
代表肝臟中藥物質(zhì)量(單位為μ g)隨時(shí)間的 變化率，Q11代表肝臟中的血流量(單位為L/h)，Cab代表動脈血液中的藥物濃度(單位為μ g/ L，注μ g/L與μ g/kg等價(jià)，下同)，Clhf3代表藥物的肝臟清除率(單位為L/h)，而P η則代表 藥物在肝臟中的組織-血漿分配系數(shù)(無單位量綱，下同）；
其中，
代表腎臟中藥物的濃度（Ckl，單位為μ g/kg)隨時(shí)間的變化率，而Vkl代表腎 臟的質(zhì)量(單位為kg)，兩者的乘彩
代表腎臟中藥物質(zhì)量(單位為μ g)隨時(shí)間 的變化率，Qki代表腎臟中的血流量(單位為L/h)，Cab代表動脈血液中的藥物濃度(單位為 μ g/L)，Clra代表藥物的腎臟清除率(單位為L/h)，而P kl則代表藥物在腎臟中的組織-血 漿分配系數(shù)；
其牛
代表肌肉中藥物的濃度（Cniu,單位為μ g/kg)隨時(shí)間的變化率，而Vnm代表肌 肉的質(zhì)量(單位為kg)，兩者的乘積
）代表肌肉中藥物質(zhì)量(單位為μ g)隨時(shí) 間的變化率，Qniu代表肌肉中的血流量(單位為L/h )，C ab代表動脈血液中的藥物濃度(單位為 μ g/L)，而Pnm則代表藥物在肌肉中的組織-血漿分配系數(shù)；
其弓
￡::代表肺臟中藥物的濃度（Clu，單位為μ g/kg)隨時(shí)間的變化率，而Vlu代表肺 臟的質(zhì)量(單位為kg)，兩者的乘積
）代表肺臟中藥物質(zhì)量(單位為μ g)隨時(shí)間 的變化率，Qlu代表肺臟中的血流量(單位為L/h)，其在數(shù)值上等于全血心輸出量，C vb代表靜 脈血液中藥物的濃度(單位為μ g/L)，而P1JW代表藥物在肺臟中的組織-血漿分配系數(shù)； (g) 其他所有組織
其中
代表其他所有組織中藥物的濃度（Cra，單位為yg/kg)隨時(shí)間的變化率，而 Vra代表其他所有組織的質(zhì)量(單位為kg)，兩者的乘積
^代表其他所有組織中藥 物質(zhì)量(單位為μ g)隨時(shí)間的變化率，Qjf表其他所有組織中的血流量(單位為L/h)，Cab代 表動脈血液中的藥物濃度(單位為μ g/L)，而Pra則代表藥物在其他所有組織中的組織-血 漿分配系數(shù)； (h) 注射部位肌肉，其中快吸收部位和慢吸收部位中藥物質(zhì)量(Alsl和A ls2，單位均為 ke)隨時(shí)間的變化率可分別用以下兩式來衷示：
而注射部位肌肉中的藥物濃度則可用下式表示
[0006] 以上注射部位肌肉的公式中，Doseini代表每次肌內(nèi)注射的給藥劑量，其單位為 μg，是由單位體重的給藥劑量與動物體重的乘積計(jì)算得到的，Ka 1|0和Kdls分別代表肌內(nèi)注 射后藥物的吸收速率常數(shù)(單位為h 3及藥物由慢吸收部位向快吸收部位轉(zhuǎn)運(yùn)的速率常數(shù) (單位為h 1X Fini代表肌內(nèi)注射后藥物的生物利用度(單位為％)，而V 13則代表注射部位肌肉 的質(zhì)量(單位為kg)。
[0007] (i)動脈血液 其中：
代表動脈血液中的藥物濃度（Cab，單位為μ g/L)隨時(shí)間的變化率，Vab則代表 動脈血液的體積(單位為L，注L與kg等價(jià)，下同）。
[0008] (j)靜脈血液：
其中
代表靜脈血液中藥物的濃度（Cvb，單位為μ g/L)隨時(shí)間的變化率，Vvb代表靜 脈血液的體積(單位為L)，而Doselv則代表每次靜脈注射的給藥劑量，其單位為μ g，是由單 位體重的給藥劑量與動物體重的乘積計(jì)算得到的。
[0009] 步驟（4)中所述靜脈注射、肌內(nèi)注射或口服給藥的劑量均為10mg/kg bw ;所述多次給 藥，給藥間隔均為24h，而模型運(yùn)行參數(shù)如下：積分方法為Gear's Stiff (在acsl中以2表 示)、通信間隔為〇. lh、最大和最小積分步長則分別為IO9和10 9。
[0010] 所述的藥物為奧比沙星、沙拉沙星、恩諾沙星、環(huán)丙沙星、馬波沙星、氧氟沙星、二 氟沙星、培氟沙星、諾氟沙星、達(dá)氟沙星、洛美沙星、氟甲喹、多西環(huán)素、土霉素、四環(huán)素、磺胺 間甲氧嘧啶、磺胺二甲氧嘧啶中的一種。
[0011] 有益效果是： 1、 本發(fā)明家兔組織中獸藥殘留濃度的預(yù)測方法，利用本發(fā)明所建立模型能夠精確預(yù)測 獸醫(yī)臨床中常見給藥途徑下(靜脈注射、肌內(nèi)注射和/或口服給藥）單次和/或多次給藥后 藥物在家兔主要可食性組