同)，Clhf3代表藥物的肝臟清除率(單位為L(zhǎng)/h)，而P η則代表 藥物在肝臟中的組織-血漿分配系數(shù)(無單位量綱，下同）；
其牛
弋表腎臟中藥物的濃度（Ckl，單位為μ g/kg)隨時(shí)間的變化率，而Vkl代表腎 臟的質(zhì)量(單位為kg)，兩者的乘積
代表腎臟中藥物質(zhì)量(單位為μ g)隨時(shí)間 的變化率，Qki代表腎臟中的血流量(單位為L(zhǎng)/h)，Cab代表動(dòng)脈血液中的藥物濃度(單位為 μ g/L)，Clra代表藥物的腎臟清除率(單位為L(zhǎng)/h)，而P kl則代表藥物在腎臟中的組織-血 漿分配系數(shù)；
其中
?戈表肌肉中藥物的濃度（Cniu,單位為μ g/kg)隨時(shí)間的變化率，而Vnm代表肌 肉的質(zhì)量(單位為kg)，兩者的乘積
代表肌肉中藥物質(zhì)量(單位為μ g)隨時(shí) 間的變化率，Qniu代表肌肉中的血流量(單位為L(zhǎng)/h )，C ab代表動(dòng)脈血液中的藥物濃度(單位為 μ g/L)，而P"..則代表藥物在肌肉中的組織-血漿分配系數(shù)：
其中
?戈表肺臟中藥物的濃度（Clu，單位為μ g/kg)隨時(shí)間的變化率，而Vlu代表肺 臟的質(zhì)量(單位為kg)，兩者的乘積
> 代表肺臟中藥物質(zhì)量(單位為μ g)隨時(shí)間 的變化率，Qlu代表肺臟中的血流量(單位為L(zhǎng)/h)，其在數(shù)值上等于全血心輸出量，C vb代表靜 脈血液中藥物的濃度(單位為μ g/L)，而P1JW代表藥物在肺臟中的組織-血漿分配系數(shù)； (g) 其他所有組織
其中
?戈表其他所有組織中藥物的濃度（Cra，單位為yg/kg)隨時(shí)間的變化率，而 Vra代表其他所有組織的質(zhì)量(單位為kg)，兩者的乘積
）代表其他所有組織中藥 物質(zhì)量(單位為μ g)隨時(shí)間的變化率，Qjf表其他所有組織中的血流量(單位為L(zhǎng)/h)，Cab代 表動(dòng)脈血液中的藥物濃度(單位為μ g/L)，而Pra則代表藥物在其他所有組織中的組織-血 漿分配系數(shù)； (h) 注射部位肌肉，其中快吸收部位和慢吸收部位中藥物質(zhì)量(Alsl和A ls2，單位均為 kg)隨時(shí)間的變化率可分別用以下兩式來表示
： 而注射部位肌肉中的藥物濃度則可用下式表示
[0018] 以上注射部位肌肉的公式中，Doseini代表每次肌內(nèi)注射的給藥劑量，其單位為 μg，是由單位體重的給藥劑量與動(dòng)物體重的乘積計(jì)算得到的，Ka 1|0和Kdls分別代表肌內(nèi)注 射后藥物的吸收速率常數(shù)(單位為h j及藥物由慢吸收部位向快吸收部位轉(zhuǎn)運(yùn)的速率常數(shù) (單位為h 1X Fini則代表肌內(nèi)注射后藥物的生物利用度(單位為％)，而V 13則代表注射部位肌 肉的質(zhì)量(單位為kg)。
[0019] ⑴動(dòng)脈血液：
其中， 代表動(dòng)脈血液中的藥物濃度（Cab，單位為μ g/L)隨時(shí)間的變化率，Vab則代表
動(dòng)脈血液的體積(單位為L(zhǎng)，注L與kg等價(jià)，下同）。
[0020] (j)靜脈血液：
其中
^代表靜脈血液中藥物的濃度（Cvb，單位為μ g/L)隨時(shí)間的變化率，Vvb代表靜 脈血液的體積(單位為L(zhǎng))，而Doselv則代表每次靜脈注射的給藥劑量，其單位為μ g，是由單 位體重的給藥劑量與動(dòng)物體重的乘積計(jì)算得到的。
[0021] 步驟（4)中所述靜脈注射、肌內(nèi)注射或口服給藥的劑量均為10mg/kg bw ;所述多 次給藥，給藥間隔均為24h，而模型運(yùn)行參數(shù)如下：積分方法為Gear's Stiff (在acsl中以 2表示)、通信間隔為0. lh、最大和最小積分步長(zhǎng)則分別為IO9和10 9。
[0022] 所述肌內(nèi)注射給藥途徑下，注射部位分為快吸收部位和慢吸收部位兩部分，其中 進(jìn)入快吸收部位的藥量占總注射劑量的45%，進(jìn)入慢吸收部位的藥量則占總注射劑量的 55%，前者的藥物能夠直接吸收進(jìn)入靜脈血液，而后者則需先以K dls為速率轉(zhuǎn)運(yùn)到快吸收室 后，再進(jìn)行吸收。
[0023] 所述的藥物為奧比沙星、沙拉沙星、恩諾沙星、環(huán)丙沙星、馬波沙星、氧氟沙星、二 氟沙星、培氟沙星、諾氟沙星、達(dá)氟沙星、洛美沙星、氟甲喹、多西環(huán)素、土霉素、四環(huán)素、磺胺 間甲氧嘧啶、磺胺二甲氧嘧啶中的一種。
[0024] 為了便于理解，下面通過附圖和具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明家兔組織中獸藥殘留濃度的 預(yù)測(cè)方法進(jìn)行詳細(xì)的描述。需要特別指出的是，具體實(shí)施例和附圖僅是為了說明，顯然本領(lǐng) 域的技術(shù)人員可以根據(jù)本文說明，對(duì)本發(fā)明進(jìn)行各種修正或改變，這些修正和改變也將納 入本專利范圍之內(nèi)。
[0025] 實(shí)施例1: 本實(shí)施例以?shī)W比沙星為例，來預(yù)測(cè)單次肌內(nèi)注射后藥物在家兔各組織中的殘留濃度。 奧比沙星為小分子物質(zhì)，其在動(dòng)物體內(nèi)的分布過程中，各組織器官的血流量是其主要限速 因素，即本發(fā)明中建立的生理藥動(dòng)學(xué)模型為血流限速型。對(duì)于家兔而言，肌肉是最主要的可 食性組織，肝臟和腎臟則均是奧比沙星的主要清除器官，肺臟則是連接靜脈血液和動(dòng)脈血 液的中間通路，除了以上各組織器官之外，本模型將其他所有組織合并為一個(gè)虛擬的其他 所有組織房室，另外為了便于模擬口服給藥過程，模型中加入了胃和腸道兩個(gè)模塊，同樣， 為了便于模擬肌內(nèi)注射給藥，模型中加入了注射部位肌肉(慢吸收部位和快吸收部位)。綜 上所述，本發(fā)明所述的生理藥動(dòng)學(xué)模型共包括11個(gè)房室，分別為胃和腸道內(nèi)容物(僅適用 于口服給藥途徑)、快吸收及慢吸收部位(僅適用于肌內(nèi)注射給藥途徑)、肺臟、肌肉、腎臟、 肝臟、靜脈血液、動(dòng)脈血液及其他所有組織（圖1)。
[0026] -種家兔組織中獸藥殘留濃度的預(yù)測(cè)方法，包括以下步驟： (1)、從現(xiàn)有文獻(xiàn)資料中收集家兔的生理學(xué)及解剖學(xué)參數(shù)：獲得家兔各組織的質(zhì)量和血 流量及各段消化道內(nèi)容物的質(zhì)量，V#、νΛι、v_、Ilu、VMb、V" b、V_、。和V _。分別為肝臟、 腎臟、肌肉、肺臟、動(dòng)脈血液、靜脈血液、其他所有組織、胃內(nèi)容物和腸道內(nèi)容物的質(zhì)量占家 兔總體重的百分比，其數(shù)值分別為4%、0. 6%、54%、0. 68%、2. 19%、4. 37%、28. 16%、2%和4%，而 家兔各組織器官的質(zhì)量及各段消化道內(nèi)容物的質(zhì)量則由以上各百分比乘以家兔體重獲得； 肌內(nèi)注射后，注射部位肌肉的質(zhì)量則固定為0.1 kg ;Qtot為家兔的全血心輸出量，其數(shù)值為 12. 72 L/h/kg，而Qclu、Qcll、QAl、Qaiiu和Q分別為肺臟、肝臟、腎臟、肌肉及其他所有組織中 血流量占全血心輸出量的百分比，其數(shù)值分別為l〇〇%、33. 4%、15. 09%、29. 25%和22. 26%，同 樣家兔各組織的血流量則由以上各百分?jǐn)?shù)乘以家兔全血心輸出量獲得。以上數(shù)據(jù)均來源于 平均體重為2. 5kg的家兔，當(dāng)實(shí)驗(yàn)中家兔體重不是2. 5kg時(shí)，仍可利用以上數(shù)據(jù)進(jìn)行預(yù)測(cè)， 但需按照家兔的實(shí)際體重，根據(jù)各組織的質(zhì)量及血流量占總體重和全血心輸出量的百分比 重新進(jìn)行計(jì)算。
[0027] (2)、獲得待測(cè)藥物在家兔體內(nèi)的組織-血漿分配系數(shù)參數(shù)： 本例中，奧比沙星的給藥方案為單次肌內(nèi)注射給藥，給藥劑量為l〇mg/kg bw，在給藥后 的不同時(shí)間點(diǎn)，宰殺家兔，采集每只家兔的肌肉、肝臟、腎臟和肺臟樣品，進(jìn)行高效液相色譜 檢測(cè)，測(cè)定各組織中的藥物濃度，計(jì)算得到每個(gè)采樣時(shí)間點(diǎn)各組織中奧比沙星濃度的平均 值，之后利用藥動(dòng)學(xué)軟件處理各組織中平均藥物濃度-時(shí)間數(shù)據(jù)，得到奧比沙星在各組織 中的藥時(shí)曲線下面積，最后利用面積法計(jì)算得到奧比沙星在肝臟、腎臟、肌肉和肺臟中的組 織-血漿分配系數(shù)，分別以P 1PP1^Pnm和P lu來表示，其數(shù)值分別為1. 30、2. 18、1. 69和1. 22， 而其他所有組織中的組織-血漿分配系數(shù)（Pra)則通過參數(shù)優(yōu)化獲得，其數(shù)值為〇. 43。
[0028] (3)、獲得模型的其他參數(shù)： 奧比沙星在家兔體內(nèi)的肝臟及腎臟清除率（ClhJP Cl ")分別為0. 4和0. 2 L/h ;家兔 的胃排空速率常數(shù)（Kst)、口服給藥后藥物的吸收速率常數(shù)（Ka PC])及未吸收藥物經(jīng)腸道排出 的速率常數(shù)（Kgl。)、肌內(nèi)注射后藥物的吸收速率常數(shù)（Ka 1Π1)和藥物從慢吸收部位向快吸收 部位轉(zhuǎn)運(yùn)的速率常數(shù)（Kdls)分別為2、0. 012、0. 2、0. 014和0. 0866 h %而口服和肌內(nèi)注射后 奧比沙星的生物利用度（Fp。和F 1Π 1)則分別為40%和70%。
[0029] (4)、根據(jù)質(zhì)量平衡原理，利用acsl語(yǔ)言建立包含11個(gè)房室的PBPK模型，模型各 組織(或消化道內(nèi)容物）中藥物濃度或質(zhì)量隨時(shí)間變化的微分方程如下：

以上微分方程中，D〇Seini、D〇SeiJP Dosepci分別為每次肌內(nèi)注射、靜脈注射和口服給藥的 劑量；CH、Ckl、（；u、Clu、C 1JP Cra分別為肝臟、腎臟、肌肉、肺臟、注射部位肌肉及其他所有組 織中奧比沙星的濃度；Vab、V vb、Vls、VH、Vkl、V11^ Vlu和V "分別為動(dòng)脈血液、靜脈血液、注射部 位肌肉、肝臟、腎臟、肌肉、肺臟及其他所有組織的體積或質(zhì)量；QH、Q kl、Q?、Q1JP Qra分別為 肝臟、腎臟、肌肉、肺臟及其他所有組織中的血流量；ClhJP Clra分別為藥物的肝臟和腎臟清 除率；Kst為家兔的胃排空速率；Fpci和K a p。分別為口服給藥后藥物的生物利用度和吸收速率 常數(shù)；Kgl。為口服后未吸收藥物經(jīng)腸道的排出速率常數(shù)；F ini、Ka 1Π 1和K dls則分別為肌內(nèi)注射 后藥物的生物利用度、吸收速率常數(shù)和藥物從慢吸收部位向快吸收部位轉(zhuǎn)運(yùn)的速率常數(shù)。
[0030] (5)、模型評(píng)價(jià)：通過對(duì)奧比沙星濃度的模型預(yù)測(cè)值與實(shí)際