一種制備匹可硫酸鈉的方法
【技術領域】
[0001]本發(fā)明屬于醫(yī)藥化工領域，具體地，涉及一種制備匹可硫酸鈉方法。
【背景技術】
[0002]匹可硫酸鈉，化學名稱為:4，4’ -(吡啶-2-基亞甲基)雙苯基雙硫酸酯鈉，是意大利De Angeli公司開發(fā)的緩瀉藥。匹可硫酸鈉具有獨特作用方式的特殊緩瀉劑，通過腸內(nèi)菌從的代謝變成二酚代謝物發(fā)生作用的，適用于各種便秘癥、術后輔助排便、腸管內(nèi)容物排除等。
[0003]瑞士專利1152199披露了匹可硫酸鈉的制備方法。4，4’ - 二羥苯基-(2_吡啶)甲烷和氯磺酸在吡啶溶劑中進行硫酸酯化反應，然后將反應液倒入水中，中和、洗滌，真空蒸干水后得到的固體用無水乙醇提取，蒸干乙醇后直接得到匹可硫酸鈉含水物。
[0004]美國專利US3558643通過苯酚或2-氯(溴)苯酚或2，6- 二氯(溴)苯酚為原料，通過和2-吡啶甲醛進行縮合反應，得到的產(chǎn)物在氫氧化鈉溶液中用鎳鋁合金還原得到4，4’-二羥苯基-(2-吡啶)甲烷。該化合物是制備匹可硫酸鈉的關鍵中間體。但是，該方法產(chǎn)率不高，并且縮合反應選擇性較差，造成了物料的浪費。
[0005]在期刊Helvetica Chimica Acta(1968 年 51 卷第 5 期 1164 ?1168 頁)報道了一種制備4，4’-二羥苯基-(2-吡啶)甲烷的方法，該方法通過是也通過苯酚或2-氯(溴)苯酚或2，6_ 二氯(溴)苯酚為原料，通過和2-吡啶甲醛進行縮合反應，并且得到的產(chǎn)物在氫氧化鈉溶液中用鎳鋁合金還原得到4，4’ - 二羥苯基-(2-吡啶)甲烷。該方法無可避免地形成大量副產(chǎn)物，鎳鋁合金還原反應后仍然存在副產(chǎn)物難以分離的問題，從而導致4，4’ - 二羥苯基-(2-吡啶)甲烷收率不高、純度不高，同時也會影響到最后產(chǎn)物匹可硫酸鈉的純度。
[0006]因此，本領域亟需收率高、選擇性好、副產(chǎn)物少且純化簡單的制備匹可硫酸鈉的方法。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007]本發(fā)明的目的在于克服上述現(xiàn)有的制備匹可硫酸鈉的方法中反應收率低、選擇性差副產(chǎn)物多并且產(chǎn)物純化困難等缺陷，提供一種用于匹可硫酸鈉的制備方法。
[0008]本發(fā)明的發(fā)明人在研究中意外發(fā)現(xiàn)，將2-氯苯酚、乙二酸混合后與2-吡啶甲醛、濃硫酸在一定條件下進行反應，縮合得到3，3 ’ - 二氯-4，4’ -(吡啶-2-基亞甲基)雙苯酚中只有很少的副廣物3，3’ - 二氯-2，4’ -(卩比啶-2-基亞甲基)雙苯酸存在，該方法副廣物極少，并且產(chǎn)率大幅提高，得到的粗產(chǎn)物經(jīng)過簡單清洗即可進行還原脫氯，然后用于后續(xù)匹可硫酸鈉的制備，乙二酸在該反應條件下不與其他原料發(fā)生反應，并且通過簡單水洗即可除去。由于3，3’-二氯-4，4’-(吡啶-2-基亞甲基)雙苯酚和副產(chǎn)物3，3’-二氯-2，4’-(吡啶-2-基亞甲基)雙苯酚性質(zhì)及其相近，因此特別難以純化，本發(fā)明的發(fā)明人在在研究中還發(fā)現(xiàn)，將脫氣還原得到的3，3’ - 二氣-4，4’ -( R比啶-2-基亞甲基)雙苯酸在CuCl存在下，溶于體積比為1:3的水和四氫呋喃混合溶劑，在55-65°C下加熱攪拌，過濾即可除去副產(chǎn)物2，4’ -(吡啶-2-基亞甲基)雙苯酚該方法純化后的3，3’ - 二氯-4，4’-(吡啶-2-基亞甲基)雙苯酚純度可以達到98%以上。
[0009]為了實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供一種制備匹可硫酸鈉的方法，該方法包括以下步驟:
[0010](I)將2-氯苯酚、乙二酸加入到反應容器A中，加入DMF溶解，攪拌0.5-1小時，得混合物M ;將2-吡啶甲醛、濃硫酸加入反應容器B中，攪拌10分鐘，得混合物N ；
[0011](2)在0-10°C下，將步驟⑴所得的混合物M滴入混合物N中，攪拌反應2-3小時，然后在20-30°C下，繼續(xù)攪拌反應2-3小時，冷卻至室溫，用6M氫氧化鈉溶液調(diào)pH至8，抽濾，水洗，得到3，3’ - 二氯-4，4’ _(吡啶-2-基亞甲基)雙苯酚粗產(chǎn)物；
[0012](3)將3，3’ - 二氯-4，4’ -(吡啶_2_基亞甲基)雙苯酚粗產(chǎn)物溶解于4M氫氧化鈉溶液中，室溫攪拌下，加入鎳鋁合金，攪拌反應8-10小時，過濾取濾液，用10%乙酸調(diào)pH至5-6，過濾，水洗，甲醇重結晶，過濾，真空干燥得到白色固體4，4’ -(吡啶-2-基亞甲基)雙苯酚；
[0013](4)將4，4’ _(吡啶-2-基亞甲基)雙苯酚溶解于吡啶中，在0-10°C下，將氯磺酸滴入，滴入完成后保持溫度繼續(xù)攪拌反應I小時，然后自然升至室溫攪拌繼續(xù)反應5-6小時，冰水淬滅，用6M氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH至8-10，二氯甲烷萃取，將水相減壓濃縮；甲醇重結晶，過濾，真空干燥得到白色固體4，4’ -(吡啶-2-基亞甲基)雙苯基雙硫酸酯鈉。
[0014]優(yōu)選情況下，在步驟⑴中，2-氯苯酚與乙二酸的用量摩爾比為1:0.5-0.8 ;苯酚與2-吡啶甲醛用量的摩爾比為2-3:1。進一步優(yōu)選地，在步驟(I)中，2-氯苯酚與乙二酸的用量摩爾比為1:0.5-0.6 ；2-氯苯酚與2-吡啶甲醛用量的摩爾比為2.1-2.3:1。
[0015]在步驟(I)中DMF溶劑的使用量可以根據(jù)實際需要選擇，將2-氯苯酚和乙二酸溶解即可。
[0016]在本發(fā)明中，在步驟⑴中，2-吡啶甲醛和硫酸的質(zhì)量可以為1:3_4。
[0017]在本發(fā)明中，原料的滴加可以采用本領域常規(guī)的方法，例如使用滴液漏斗或注射器。
[0018]在本發(fā)明的步驟(3)中，氫氧化鈉的用量可以為3，3’-二氯-4，4’-(吡啶-2-基亞甲基)雙苯酚3-4倍的摩爾量；鎳鋁合金的用量可以為3，3’ - 二氯-4，4’ -(吡啶-2-基亞甲基)雙苯酚重量的40% -50%。
[0019]盡管上述方法中步驟(3)還原得到的4，4’ _(吡啶-2-基亞甲基)雙苯酚純度很高，但是仍然含有難以分離的副產(chǎn)物2，4’-(吡啶-2-基亞甲基)雙苯酚，優(yōu)選情況下，在本發(fā)明提供的方法的步驟(3)中，還包括將還原反應得到的4，4’_(吡啶-2-基亞甲基)雙苯酚進行純化的過程，純化過程為:在CuCl的存在下，將4，4’-(吡啶-2-基亞甲基)雙苯酚加入到體積比為I: 3的水和四氫呋喃混合溶劑中，加熱至45-50°C，攪拌反應2小時，然后冷卻至室溫，抽濾，將濾液減壓濃縮。
[0020]為了達到更好的純化效果，優(yōu)選情況下，所述CuCl的用量為4，4’-(吡啶-2-基亞甲基)雙苯酚粗產(chǎn)物的5-8重量％。
[0021]在本發(fā)明中，將步驟(3)的4，4’_(吡啶-2-基亞甲基)雙苯酚純化后直接進行步驟⑶進行磺酸酯化，得到4，4’ -(吡啶-2-基亞甲基)雙苯基雙硫酸酯鈉，也即匹克硫酸鈉，反應效率和收率更高。
[0022]在本發(fā)明中，制備方法中的各種反應都可以在本領域常規(guī)使用的容器中進行，例如燒瓶、反應釜等，容器的大小可以根據(jù)實際需要選擇，所有反應優(yōu)選在攪拌下進行，反應過程的監(jiān)測可以使用本領域常規(guī)使用的方法，例如TLC、GCMS或LCMS等。
[0023]根據(jù)本發(fā)明的方法制備的匹可硫酸鈉可以根據(jù)本領域的現(xiàn)有技術結晶成不同晶型的產(chǎn)品，例如制備成匹可硫酸鈉一水合物，并且可以根據(jù)需要作為有效成分做成本領域常規(guī)使用的各種劑型。
[0024]與現(xiàn)有技術相比，本發(fā)明的優(yōu)點在于:1.本發(fā)明先將2-氯苯酚與乙二酸進行混合然后與2-吡啶甲醛進行反應，3，3’ - 二氯-4，4’ _(吡啶-2-基亞甲基)雙苯酚收率有效提高(達80%以上)；2.本發(fā)明的方法選擇性特別好、副產(chǎn)物少(3，3’ - 二氯-4，4’ -(吡啶-2-基亞甲基)雙苯酚占90%以上)；3.本發(fā)明純化4，4’-(吡啶-2-基亞甲基)雙苯酚的方法可以達到98%以上，操作簡單，特別適合進行工業(yè)化生產(chǎn)。
[0025]就本發(fā)明制備方法所帶來的意料不到的技術效果，發(fā)明人認為將2-氯苯酚與乙二酸混合攪拌，乙二酸中氧原子與2-氯苯酚中氧原子以及鄰位氫原子通過氫鍵形成過渡多元環(huán)中間體，從而保護了羥基鄰位，從而使得鄰位縮合產(chǎn)物大大減少，該過渡多元環(huán)中間體并不會穩(wěn)定存在，用氫氧化鈉水溶液或水洗即可破壞；由于對位縮合產(chǎn)物(4，4’ -(吡啶-2-基亞甲基)雙苯酚)受空間位阻影響更小，也進一步提高了產(chǎn)率。另一方面，發(fā)明人將4，4’-(吡啶-2-基亞甲基)雙苯酚和副產(chǎn)物2，4’-(吡啶-2-基亞甲基)雙苯酚在CuCl存在下，在45-50°C下加熱攪拌，亞銅離子會與副產(chǎn)物中氧原子和氮原子形成較穩(wěn)定的螯