一種含有二氟潑尼酯的藥物組合物及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明設(shè)及藥物組合物領(lǐng)域，確切地說是一種含有二氣潑尼醋的藥物組合物及其 制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 二氣潑尼醋是醬體皮質(zhì)激素的一種，可抑制發(fā)炎及過敏皮膚的反應(yīng)，同時(shí)亦抑制 與細(xì)胞加速再生有關(guān)聯(lián)的反應(yīng)而導(dǎo)致癥狀，例如紅斑、水腫、皮膚厚化、皮膚表面粗糖的減 退，W及減輕痊癢、灼熱感和疼痛等問題。由于在分子中引入了 17-下酸醋和21-醋酸醋， 使得二氣潑尼醋的脂溶性更好，從而在外用治療時(shí)能夠達(dá)到更好的療效，現(xiàn)有外用制劑主 要為0. 05%二氣潑尼醋軟膏和乳膏劑（商品名：MYSER，日本田邊S菱制藥株式會社生產(chǎn)）。
[0003] 二氣潑尼醋眼用乳劑是由SirionTheraeutics公司研制開發(fā)的糖皮質(zhì)激素受體 激動劑，是潑尼松龍的氣化衍生物，具有抗炎活性，主要用于治療手術(shù)后眼部感染和疼痛。 2008年6月美國食品藥品管理局（抑A)授權(quán)愛爾康公司上市銷售該產(chǎn)品，用于治療眼科術(shù) 后炎癥和疼痛。
[0004] 作為難溶于水的醬體皮質(zhì)激素，用于治療眼部炎癥時(shí)，大多制備成為混懸劑形式 的滴眼液，如中國專利CN99802317. 5公開了一種氣米龍混懸液，采用徑丙基甲基纖維素作 為助懸劑，并加入了非離子表面活性劑促進(jìn)藥物微粒的分散。然而當(dāng)采用運(yùn)種混懸劑工藝 制備二氣潑尼醋眼用混懸劑時(shí)，發(fā)現(xiàn)由于受現(xiàn)有微粉技術(shù)所限，混懸液中活性成分微粉平 均粒徑僅為1-10ym左右，在使用時(shí)存在著異物感和顆粒感，順應(yīng)性差，此外，當(dāng)采用混懸 劑是，得到的制劑進(jìn)去前房的二氣潑尼醋的輸布（眼內(nèi)輸布）較差，從而造成藥物的生物利 用度，為達(dá)到同樣療效，將不得不采用更高的藥物濃度，從而增加了產(chǎn)生副作用的可能性。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 針對上述缺陷，本發(fā)明解決的技術(shù)問題在于提供一種含有二氣潑尼醋的藥物組合 物及其制備方法，該藥物組合物為乳劑，二氣潑尼醋乳劑的油滴平均粒徑< 1ym，能耐受濕 熱滅菌，滅菌后粒徑變化不大，長期儲存粒徑不會增大。
[0006] 為了解決W上的技術(shù)問題，本發(fā)明的含有二氣潑尼醋的藥物組合物，該藥物組合 物為0/W型乳劑，含有作為活性成分的二氣潑尼醋、一種或幾種油、一種或幾種乳化劑，W 及輔料和作為溶劑的水，所述二氣潑尼醋溶解于油和/或乳化劑中；其中：
[0007] 所述二氣潑尼醋占乳劑總重量的0. 01-0. 1%，油占乳劑總重量的1-20%，所述乳 化劑占乳劑總重量的0. 01-10%，其余為水和輔料。
[000引優(yōu)選地，所述油選自藍(lán)麻油、大豆油、橄攬油、花生油橄攬油、菜巧油、棉巧油和中 鏈脂肪酸甘油=醋中的一種或多種。
[0009] 優(yōu)選地，所述乳化劑選自泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、蛋黃卵憐脂和大豆卵憐脂 中的一種或多種。
[0010] 優(yōu)選地，所述輔料包含緩沖劑，所述緩沖劑選自醋酸鹽、憐酸鹽、6-氨基己酸、氨基 酸鹽、棚酸及其鹽、巧樣酸及其鹽。
[0011] 優(yōu)選地，所述輔料包含滲透壓調(diào)節(jié)劑，所述滲透壓調(diào)節(jié)劑選自氯化鋼、氯化鐘、甘 油、葡萄糖、甘露醇、山梨醇中的一種或多種。
[0012] 優(yōu)選地，所述輔料包含作為抑菌劑的季錠鹽、陽離子化合物、尼泊金醋、醇化合物、 過氧乙酸鋼、硫柳隸鋼、山梨酸中的一種或多種。
[0013] 優(yōu)選地，所述輔料包含乳化穩(wěn)定劑、穩(wěn)定劑、抗氧化劑、馨合劑、抑調(diào)節(jié)劑、增稠劑 中的一種或多種。
[0014] 優(yōu)選地，所述藥物組合物的油滴平均粒徑為0. 001-1ym。
[0015] 優(yōu)選地，所述藥物組合物的抑選自3-8,所述藥物組合物的的滲透壓為 300-500m0sm/kg。
[0016] 另外，本發(fā)明還一種含有二氣潑尼醋的藥物組合物的制備方法，包括如下步驟：
[0017](1)、將輔料溶于70-80°C注射用水中，得到水相；
[0018](2)、將乳化劑和二氣潑尼醋溶于油中得到油相，二氣潑尼醋溶解過程需要加熱和 攬拌，但溫度不能超過90°C;
[0019](3)、步驟（1)所得的水相進(jìn)行高速剪切，并將步驟（2)所得的油相緩慢加入，定 容、調(diào)節(jié)抑，得到含有二氣潑尼醋的初乳；
[0020] (4)、初乳再進(jìn)行高壓均質(zhì)，得到二氣潑尼醋乳劑；
[0021] 巧）、將步驟（4)所得的二氣潑尼醋乳劑進(jìn)行滅菌，再無菌分裝到供臨床使用的容 器中。
[0022] 本發(fā)明中含有二氣潑尼醋的初乳制備所用的儀器轉(zhuǎn)數(shù)參數(shù)是300-20000rmp，運(yùn)轉(zhuǎn) 時(shí)間是3-15分鐘。
[0023] 本發(fā)明中高壓均質(zhì)機(jī)低壓設(shè)置參數(shù)是5-20MPa。
[0024] 本發(fā)明中高壓均質(zhì)機(jī)低壓運(yùn)行次數(shù)是1-5次。 陽0巧]本發(fā)明中高壓均質(zhì)機(jī)高壓設(shè)置參數(shù)是30-150MPa。 陽0%] 本發(fā)明中高壓均質(zhì)機(jī)高壓運(yùn)行次數(shù)是5-20次。
[0027] 本發(fā)明中所述含有二氣潑尼醋的藥物組合物的制備方法，乳劑的滅菌方法為濕熱 滅菌法，滅菌溫度為110-125°C，F(xiàn)0值>8分鐘。乳劑絕對不能采用過濾除菌。無菌操作工 藝制備乳劑，成本高、風(fēng)險(xiǎn)大，國內(nèi)制藥企業(yè)很少有該類生產(chǎn)設(shè)備。濕熱滅菌是目前常用有 效可行的滅菌方法，本發(fā)明中的乳劑采用濕熱滅菌，乳粒不會破乳和平均粒徑不會變大。
[0028] 與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的含有二氣潑尼醋的藥物組合物及其制備方法，該藥物 組合物為乳劑，二氣潑尼醋乳劑的油滴平均粒徑< 1ym，能耐受濕熱滅菌，滅菌后粒徑變化 不大，長期儲存粒徑不會增大。
[0029] 本發(fā)明的二氣潑尼醋的藥物組合物用作對眼、鼻或耳局部給藥的制劑，特別是用 作滴眼液、滴鼻液或滴耳液。本發(fā)明的二氣潑尼醋的藥物組合物具有較強(qiáng)的抗炎作用和抗 過敏作用。另外，它能較好地輸布大量二氣潑尼醋，藥物分布均勻，且能使給藥時(shí)的不適感 和異物感減少到最低限度。此外，給予小劑量此組合物就足W產(chǎn)生效果，因而可減少副作 用。因此它可用于預(yù)防和治療各種炎性疾病和過敏性疾病，例如過敏性結(jié)膜炎、春季結(jié)膜 炎、險(xiǎn)炎、卡他性結(jié)膜炎、眼色素層炎等，且對眼、鼻、耳局部給藥有效。
【具體實(shí)施方式】
[0030] 為了本領(lǐng)域的技術(shù)人員能夠更好地理解本發(fā)明所提供的技術(shù)方案，下面結(jié)合具體 實(shí)施例進(jìn)行闡述。 W31] 本案將可由W下的實(shí)施例說明而得到充分了