及其類似物的制作方法
【專利說明】用于治療萎縮性皮膚瘢痕形成的前列腺素 F2a及其類似物
[0001] 相關(guān)申請的交叉引用
[0002]本申請主張 2013年9月26日提交的美國臨時(shí)專利申請序列號61/960,740的優(yōu)先 權(quán)，其內(nèi)容通過引用并入本文。
技術(shù)領(lǐng)域
[0003] 本發(fā)明總體涉及用于治療、抑制和減少需要此類治療的人的皮膚萎縮性瘢痕形成 的組合物和方法。更具體地，本發(fā)明描述了用于局部治療、抑制和減少需要此類治療的人的 萎縮性皮膚瘢痕形成的方法和含前列腺素 F 2a(PGF 2α)類似物的藥學(xué)活性組合物。
【背景技術(shù)】
[0004] 皮膚瘢痕是纖維組織或纖維化的區(qū)域，在損傷后其替代正常皮膚。瘢痕由機(jī)體的 生物傷口修復(fù)過程產(chǎn)生。損傷后，凝塊或臨時(shí)傷口基質(zhì)形成。被稱為成纖維細(xì)胞的特化細(xì)胞 迀移至臨時(shí)傷口基質(zhì)處并用于閉合傷口。這通過由成纖維細(xì)胞產(chǎn)生胞外膠原實(shí)現(xiàn)。盡管瘢 痕組織的膠原組成類似于其替換的組織，但瘢痕組織的膠原纖維通?？勺儽磉_(dá)并且以平行 方向而不是正常皮膚組織的"方平組織(basket weave)"定向來組織和交聯(lián)。此外，皮膚瘢 痕組織不含有正常皮膚中存在的皮膚附件結(jié)構(gòu)諸如毛囊、皮脂腺和汗腺。
[0005] 由于成纖維細(xì)胞可變表達(dá)或過表達(dá)膠原，皮膚瘢痕可呈現(xiàn)不同的表型。這些表型 包括萎縮性(或營養(yǎng)不良的)瘢痕、增生性瘢痕和瘢痕瘤。
[0006] 萎縮性瘢痕具有位于周圍皮膚表面下方的凹陷或下凹的外觀(又叫做"凹陷瘢痕 形成"）。在由于損傷連同新膠原纖維在瘢痕基部產(chǎn)生不足而引起的諸如脂肪或肌肉的底層 結(jié)構(gòu)損失時(shí)它們發(fā)生。萎縮性瘢痕形成通常與痤瘡、感染（如：水痘帶狀皰疹(Varicella zoster)或葡萄球菌(Stapphylococcus ))、手術(shù)或意外創(chuàng)傷相關(guān)。萎縮性瘢痕通常表現(xiàn)為紅 色，這是由于皮膚變薄和下面的毛細(xì)管網(wǎng)可見性增加導(dǎo)致。
[0007] 增生性瘢痕形成在成纖維細(xì)胞在愈合過程中過度產(chǎn)生膠原時(shí)發(fā)生。這導(dǎo)致瘢痕凸 起高于周圍皮膚。增生性皮膚瘢痕在手術(shù)傷口閉合或創(chuàng)傷性皮膚損傷之后是常見的。
[0008] 瘢痕瘤被認(rèn)為是一種更嚴(yán)重形式的增生性瘢痕形成。瘢痕瘤持續(xù)長成大的良性腫 瘤。瘢痕瘤在深膚色人群中更常見。它們可發(fā)生于手術(shù)、創(chuàng)傷、痤瘡或身體穿孔后。它們傾向 于出現(xiàn)在肩膀和胸腔上，并且在由肉芽組織閉合的傷口（又名第二期愈合）中更常見。該說 明書的剩余部分將限于討論萎縮型皮膚瘢痕及其治療。
[0009] 因?yàn)榫哂形s性皮膚瘢痕形成的患者尋求改善其皮膚的外觀和質(zhì)地，故已經(jīng)研發(fā) 出解決該問題的治療。治療萎縮性瘢痕形成背后的臨床目標(biāo)是物理提高瘢痕形成的凹陷區(qū) 域至與周圍皮膚相同的物理水平，因此使得在瘢痕與正常皮膚之間有更平滑的過渡。當(dāng)前 使用的治療包括可注射的軟組織填充物、膠原誘導(dǎo)療法、皮膚瘢痕化學(xué)復(fù)原(CROSS)療法、 激光治療和移植自體成纖維細(xì)胞。
[0010]可注射的皮膚填充物是被注射到萎縮性瘢痕的凹陷區(qū)域內(nèi)的物質(zhì)。當(dāng)前被批準(zhǔn)的 用作填充劑的物質(zhì)由膠原、透明質(zhì)酸、聚-L-乳酸、具有牛膠原的聚甲基丙烯酸甲酯、羥基磷 灰石鈣或自體成纖維細(xì)胞組成。盡管這些物質(zhì)的注入導(dǎo)致萎縮瘢痕表面上的改善，但這種 作用是暫時(shí)的并且隨著時(shí)間推移患者需要重復(fù)注射。填充物的另外的副作用包括不平的皮 膚輪廓和變應(yīng)性反應(yīng)。
[0011]膠原誘導(dǎo)療法根本的原理是在萎縮性瘢痕的基部刺激成纖維細(xì)胞以產(chǎn)生試圖填 充下凹區(qū)域的膠原。膠原誘導(dǎo)療法使用通常經(jīng)由直接施加至瘢痕的微針滾輪施用的微針刺 技術(shù)。這種治療在皮膚中產(chǎn)生小刺痕，所述小刺痕用于刺激成纖維細(xì)胞響應(yīng)于創(chuàng)傷產(chǎn)生膠 原。然后膠原將用于增厚瘢痕基底，使其升高至周圍正常皮膚水平。膠原誘導(dǎo)療法已經(jīng)獲得 了不同程度的成功。在所述過程期間除了疼痛之外，風(fēng)險(xiǎn)包括感染和出血。另外地，通常需 要多次治療。
[0012] 皮膚瘢痕化學(xué)復(fù)原(CROSS)療法包括施加完全濃度的三氯乙酸至萎縮性瘢痕。該 酸產(chǎn)生局部皮膚化學(xué)損傷。與膠原誘導(dǎo)療法類似，CROSS療法試圖使用靶向損傷來刺激成纖 維細(xì)胞以增加受損區(qū)域的膠原產(chǎn)生。風(fēng)險(xiǎn)包括感染并且通常需要多次治療。
[0013] 用二氧化碳或Er: YAG激光進(jìn)行的燒蝕激光治療也用于治療萎縮性皮膚瘢痕。激光 治療背后的原理是使萎縮性瘢痕的凹陷邊界與正常的周圍皮膚之間的過渡平滑。這用于使 得結(jié)疤的皮膚區(qū)域看起來更不明顯。激光還可用于治療萎縮性瘢痕的基底。基本原理是激 光損傷將刺激成纖維細(xì)胞產(chǎn)生然后填充受損區(qū)域的膠原。不幸的是，激光治療是疼痛的，需 要多次治療并且可能非常昂貴。
[0014] 當(dāng)前沒有不涉及局部、創(chuàng)傷-誘導(dǎo)刺激成纖維細(xì)胞產(chǎn)生膠原的可用的治療萎縮性 皮膚瘢痕的醫(yī)學(xué)療法。本發(fā)明描述了用于經(jīng)由使用局部施加在藥學(xué)上適合的媒介物中摻混 的PGF 2α類似物刺激成纖維細(xì)胞膠原產(chǎn)生來治療人萎縮性皮膚瘢痕的方法和組合物。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0015] 本發(fā)明提供用于通過經(jīng)由局部施加治療有效量的組合物至萎縮性瘢痕持續(xù)足夠 的時(shí)間段而刺激成纖維細(xì)胞膠原產(chǎn)生來治療、減少或抑制人的萎縮性皮膚瘢痕形成的方法 和此類組合物。成纖維細(xì)胞膠原產(chǎn)生可通過刺激細(xì)胞FP受體而得以刺激。所述組合物包括 一種在藥學(xué)上適合的媒介物中摻混的PGF 2α類似物或在藥學(xué)上適合的媒介物中摻混的PGF 2α類似物的有效組合。
[0016] 本發(fā)明的PGF 2α類似物包括PGF 2α、拉坦前列素、曲伏前列素、比馬前列素和他氟 前列素，并且通常以約0.001重量％至〇. 5重量％的量單獨(dú)存在或組合存在于組合物中。另 一個(gè)優(yōu)選的濃度是組合物的〇. 001重量％至〇. 20重量％。
[0017] 所述組合物還可包含防曬霜、防曬劑、保濕劑、防腐劑、抗細(xì)菌劑、驅(qū)腸蟲劑、抗氧 化劑、留體抗炎劑、非-留體抗炎劑、抗血管生成劑和視黃酸衍生物。
[0018] 所述組合物可被配制為凝膠劑、乳劑、軟膏劑、噴霧劑、水溶液或混懸劑、脂質(zhì)體或 納米球。
[0019] 為了治療與萎縮性瘢痕相關(guān)的紅斑，所述組合物還可包含已知引起血管縮窄的α-1腎上腺素能激動(dòng)劑(adrenergic agonist)或α-2腎上腺素能激動(dòng)劑，諸如輕甲唑啉、四氫 P坐啉、萘甲唑林(nephazoline)、賽洛唑啉、苯福林(phenylepherine)、甲氧明、美芬丁胺、間 輕胺、脫甘氨酸米多君(desglymidodrine)、米多君、溴莫尼定和其藥學(xué)上可接受的鹽，及此 類化合物或鹽的任何組合。
[0020] 本文所述的方法和組合物可在施用已制定的用于萎縮性瘢痕形成的護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)療 法(standard-of-care therapies)，諸如但不限于可注射的軟組織填充物、膠原誘導(dǎo)療法、 皮膚瘢痕化學(xué)復(fù)原(CROSS)療法、硅酮薄片或凝膠、加壓包扎和激光治療之前、期間或之后 使用。
[0021] 在一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及一種通過局部施用包含治療有效量的前列腺素F 2_a(PGF 2a)、PGF 2α類似物或其組合與藥學(xué)上可接受的載體的藥物組合物至萎縮性皮膚 瘢痕形成位點(diǎn)來治療需要其的人萎縮性皮膚瘢痕形成的方法。優(yōu)選地，PGF 2α類似物是拉 坦前列素、曲伏前列素、比馬前列素或他氟前列素。PGF 2α和PGF 2α類似物濃度優(yōu)選為組合 物的約0.001重量％至〇. 20重量％。
[0022]所述藥物組合物還可包含SPF(防曬系數(shù))范圍為10至75+或UVA保護(hù)級別范圍為2+ 至8+的UVA/UVB防曬霜。所述藥物組合物還可包含α-1腎上腺素能類似物或α-2腎上腺素能 類似物或其藥學(xué)上可接受的鹽及其組合。優(yōu)選的α-1腎上腺素能類似物或α-2腎上腺素能類 似物是羥甲唑啉、四氫唑啉、萘甲唑林、賽洛唑啉、苯福林、甲氧明、美芬丁胺、間羥胺、脫甘 氨酸米多君、米多君和溴莫尼定。
[0023] 所述藥物組合物還可包含保濕劑。所述藥物組合物還可為緩釋媒介物制劑，諸如 脂質(zhì)體、納米球、凝膠、軟膏劑或乳劑。
[0024] 所述藥物組合物可在經(jīng)皮膠原誘導(dǎo)療法、燒蝕激光治療、非燒蝕激光治療、擦皮療 法、施加人羊膜移植物、化學(xué)脫皮術(shù)、施加半閉合性硅酮基軟膏劑、凝膠或薄片或其它彈性 加壓包扎、施加三氯乙酸、注射皮膚填充物或移植自體成纖維細(xì)胞至萎縮性瘢痕形成