區(qū)域 之前、期間或之后施用。
[0025] 本發(fā)明這些和其它方面將通過閱讀以下詳述和所附權利要求更容易理解。
【具體實施方式】
[0026] 由于皮膚損傷和成纖維細胞沉積胞外膠原于傷口位點處導致皮膚瘢痕形成發(fā)生。 特征在于位于周圍皮膚表面下方的凹陷或下凹的皮膚瘢痕形成被稱為萎縮性瘢痕形成。當 由于伴有新膠原纖維在瘢痕基部產(chǎn)生不足的損傷而底層結構諸如脂肪或肌肉損失時出現(xiàn) 萎縮性瘢痕。萎縮性瘢痕形成通常與痤瘡、感染(如:水痘帶狀皰疹或葡萄球菌）、手術或意 外創(chuàng)傷相關。萎縮性瘢痕通常表現(xiàn)為紅色，這是由于皮膚變薄和下面的毛細管網(wǎng)可見性增 加導致。治療萎縮性瘢痕的目標集中于通過使用可注射的填充劑或試圖經(jīng)由創(chuàng)傷性技術 (諸如經(jīng)皮微針刺、化學損傷和激光損傷)刺激成纖維細胞產(chǎn)生膠原，來升高瘢痕的凹陷區(qū) 域至周圍正常皮膚的水平。
[0027]前列腺素F 2a(PGF 2α)及其類似物通過刺激細胞FP受體起作用并且對在正常和 病理狀態(tài)下的成纖維細胞和胞外環(huán)境具有深刻的影響。
[0028]圖1:PGF 2α、拉坦前列素、曲伏前列素、比馬前列素和他氟前列素的結構。
[0030] 在眼科學中，PGF 2α類似物諸如拉坦前列素、曲伏前列素、比馬前列素和他氟前列 素已經(jīng)安全用于治療青光眼持續(xù)超過十年。正常眼壓經(jīng)由通過眼部的小梁和葡萄膜鞏膜外 流途徑適當排出水性流體維持。在細胞水平下，已顯示局部施加至眼部的PGF 2α類似物刺 激基質(zhì)金屬蛋白酶的激活，從而導致用于房水的葡萄膜鞏膜外流途徑的胞外基質(zhì)重塑?；?質(zhì)金屬蛋白酶是用于分解胞外基質(zhì)組分的酶。在眼部，該PGF 2α類似物-誘導的胞外基質(zhì)重 塑降低了對通過葡萄膜鞏膜途徑的水性流動(aqueous flow)的耐受性，導致眼內(nèi)壓降低。 此外，已在細胞培養(yǎng)物中證實PGF 2α類似物影響人皮膚成纖維細胞的生長。
[0031] 在博萊霉素誘導的系統(tǒng)性硬化病(Sc)的小鼠模型中，皮膚(Sc)成纖維細胞產(chǎn)生膠 原的機制是復雜的。在該模型中，膠原產(chǎn)生需要酶纖溶酶-α2_抗纖溶酶(α2ΑΡ)結合至酶脂 肪甘油三酯脂酶(ATGL) t3C^AP-ATGL復合物然后激活鈣非依賴性磷脂酶A2(iPLA(2))產(chǎn)生 PGF 2cuPGF 2α然后刺激(Sc)成纖維細胞產(chǎn)生轉(zhuǎn)化生長因子f3(TGFf3) JGFI3然后用于刺激膠 原產(chǎn)生和纖維化。最近發(fā)現(xiàn)在具有突變形式的α2ΑΡ的一個品系的小鼠中，博萊霉素-誘導的 由（Sc)成纖維細胞產(chǎn)生膠原被減弱。然后發(fā)現(xiàn)在該突變(Sc)成纖維細胞品系中纖維化（BP 膠原產(chǎn)生）可通過施用外源PGF 2α重新建立。外源PGF 2α然后逆轉(zhuǎn)所述減弱并且這導致皮 膚增厚和纖維化。然而，該研究沒有提出特定PGF 2α類似物對模型系統(tǒng)的效果。
[0032] PGF 2α的促纖維化性質(zhì)的另一個實例已由Bastiaansen-Jenniskens等在骨關節(jié) 炎的人培養(yǎng)物模型中證明。這些研究人員發(fā)現(xiàn)在培養(yǎng)物中，PGF 2α而不是轉(zhuǎn)移生長因子β刺 激滑膜成纖維細胞膠原產(chǎn)生、細胞增殖和細胞迀移。
[0033]鑒于這些實例，現(xiàn)在已經(jīng)發(fā)現(xiàn)局部施加 PGF 2α類似物也可有效地治療和減少人的 萎縮性皮膚瘢痕。萎縮性瘢痕可能由成纖維細胞組成，由于未知的酶促突變或轉(zhuǎn)移，所述成 纖維細胞不能產(chǎn)生足夠量的膠原。然后經(jīng)由施用外源PGF 2α或PGF 2α類似物"拯救"膠原產(chǎn) 生。還可能的是，外源PGF 2α或PGF 2α類似物僅刺激膠原在萎縮性皮膚瘢痕內(nèi)所含的其它 (otherwise)正常成纖維細胞中表達。這些促纖維化機制是推測的，因為尚未研究成纖維細 胞在各種形式的皮膚瘢痕中進行的特異性生物化學補足。
[0034]通過使用本發(fā)明的組合物給予的萎縮性皮膚瘢痕形成改善的實例包括：
[0035] a.瘢痕基底凹陷減少；
[0036] b.先前瘢痕萎縮區(qū)域可見增強的纖維化；
[0037] c.瘢痕組織與周圍正常皮膚之間界限的過渡更平滑；
[0038] d.瘢痕組織的著色改善和紅斑減少。
[0039] 可以預期本發(fā)明所述的方法和組合物可與常見的萎縮性瘢痕形成方法和治療（當 前包括皮膚病學"護理標準"）結合使用。這些方法和治療包括但不限于CROSS療法、膠原誘 導療法、燒蝕激光治療和非燒蝕激光治療、皮膚填充物、擦皮術和自體成纖維細胞移植。
[0040] 本文所述的方法和組合物可在施用使用完全濃度的三氯乙酸的CROSS療法或施用 使用皮膚微針刺(利過諸如但不限于微針皮膚滾輪的設備）的膠原誘導療法之前、期間或之 后使用。在這種情況下，經(jīng)由微針刺或施加三氯乙酸進行的膠原誘導療法可改善藥物遞送 至萎縮性瘢痕中的成纖維細胞并可與PGF 2α類似物協(xié)同起作用以促進成纖維細胞產(chǎn)生膠 原。
[0041] 本文所述的方法和組合物可在施用萎縮性皮膚瘢痕的燒蝕激光治療或非燒蝕激 光治療之前、期間或之后使用。非燒蝕激光治療包括使用激光，諸如但不限于585nm脈沖染 料激光、1320nmNd:YAG激光或1540nmEr:Glass激光 。
[0042] 本文所述的方法和組合物可在施用萎縮性皮膚瘢痕的擦皮術療法之前、期間或之 后使用。在這種情況下，推測擦皮術可改善藥物遞送并且PGF 2α類似物可與激光治療協(xié)同 起作用以促進成纖維細胞產(chǎn)生膠原。
[0043] 本文所述的方法和組合物可在注射皮膚填充物（諸如但不限于膠原、透明質(zhì)酸、 聚-L-乳酸、具有牛膠原的聚甲基丙烯酸甲酯、或羥基磷灰石鈣）之前、期間或之后使用?？?以預期，所述的組合物將有助于疊加在填充物上的成纖維細胞產(chǎn)生膠原并將降低或消除對 重復注射的需要。
[0044] 本文所述的方法和組合物可在移植用于治療萎縮性皮膚瘢痕的自體成纖維細胞 之前、期間或之后使用。在這種情況下，推測包含PGF 2α類似物的組合物還可有效刺激膠原 從自體移植的成纖維細胞中產(chǎn)生。
[0045] 增生性瘢痕常用疊加的硅酮薄片、凝膠或加壓包扎治療以幫助使瘢痕膠原變平并 促進瘢痕與周圍正常皮膚之間的平滑過渡。本文所述的方法和組合物可在施加硅酮薄片、 凝膠或加壓包扎之前、期間或之后使用以幫助使膠原變平并促進瘢痕與周圍正常皮膚之間 的平滑過渡。
[0046] 為了治療與萎縮性瘢痕相關的紅斑，所述組合物還可包含已知引起血管縮窄的α-1腎上腺素能激動劑或α-2腎上腺素能激動劑，諸如羥甲唑啉、四氫唑啉、萘甲唑林、賽洛唑 啉、苯福林、甲氧明、美芬丁胺、間羥胺、脫甘氨酸米多君、米多君、溴莫尼定和其藥學上可接 受的鹽及此類化合物或鹽的任何組合。
[0047] 在另一個實施方式中，所述組合物還可包含防曬霜、防曬劑、保濕劑、防腐劑、抗細 菌劑、驅(qū)腸蟲劑、抗氧化劑、留體抗炎劑、非-留體抗炎劑、抗血管生成劑和視黃酸衍生物。
[0048] 藥學上可接受的載體
[0049] 在一個實施方式中，將本發(fā)明的化合物通過包含藥學上可接受的局部載體的組合 物遞送至皮膚的受影響區(qū)域。如本文所用，藥學上可接受的組合物是可施加至皮膚表面用 于局部遞送藥劑或醫(yī)藥的任何組合物。本發(fā)明的局部組合物可根據(jù)本領域熟知的方法制 備。例如，減少皮膚萎縮性瘢痕形成的活性化合物可通過標準參考文本諸如Remington = The Science and Practice of Pharmacy , 1577-1591 ,1672-1673,866-885(Alfonso R.Gennaro編輯，第19版，1995) ;Ghosh，T.K.等Transdermal and Topical Drug Delivery SyStemS(1997)中提供的方法與局部載體組合。
[0050] 用于局部遞送本發(fā)明的化合物的局部載體可為本領域已知的用于局部施用藥劑 的任何藥學上可接受的載體。局部載體的一些實例包括溶劑，諸如多元醇或水;混懸劑;乳 劑(水包油或油包水乳劑），諸如乳膏劑、軟膏劑或洗劑;微乳劑;凝膠;脂質(zhì)體;或粉劑。
[0051] 作為局部載體的乳劑和凝膠劑
[0052] 在一個優(yōu)選的實施方式中，用于遞送本發(fā)明的化合物的局部載體是乳劑，如乳膏 劑、洗劑或軟膏劑;或凝膠。乳劑是包括至少兩個不混溶相的分散系統(tǒng)，一個相以液滴形式 分散于另一個相中，其直徑通常在0.1 ym至?ο