4-甲基磺?；?2-丁烯腈及其藥學(xué)用圖
【專利說明】4-甲基橫醜基-2-Τ稀臘及其藥學(xué)用途 發(fā)明領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明設(shè)及4-甲基橫酷基-2-下締臘和包含該物質(zhì)的組合物。本發(fā)明還設(shè)及使用 該化合物治療炎癥或炎癥相關(guān)病癥和疼痛的方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 炎癥是微生物或組織損傷誘導(dǎo)多種細(xì)胞類型釋放細(xì)胞因子及趨化因子的過程，造 成血管滲透性增加、內(nèi)皮受體上調(diào)，并因此導(dǎo)致先天性和適應(yīng)性免疫系統(tǒng)的多種細(xì)胞的外 出增加，其進(jìn)入周圍組織并粗略地產(chǎn)生炎癥的經(jīng)典情況，即發(fā)紅、腫脹、發(fā)熱及疼痛。
[0003] 炎癥為損傷導(dǎo)致的活組織的局部反應(yīng)，其可由多種內(nèi)源性及外源性因子引起。運(yùn) 些外源性因子包括物理、化學(xué)及生物因子。運(yùn)些內(nèi)源性因子包括炎癥介質(zhì)、抗原及抗體。內(nèi) 源性因子通常在外源性損傷的影響下發(fā)生。炎癥反應(yīng)通常在細(xì)胞膜的結(jié)構(gòu)及滲透性改變后 發(fā)生。內(nèi)源性因子，例如介質(zhì)和抗原決定了炎癥反應(yīng)的性質(zhì)及類型，特別是其在損傷區(qū)中的 過程。在組織損傷限于介質(zhì)產(chǎn)生的情況中，會(huì)發(fā)生急性形式的炎癥。如果該過程也設(shè)及免疫 反應(yīng)，則通過抗原、抗體及自身抗原的相互作用，將產(chǎn)生長期的炎性過程。多種外源性作用 因素，例如感染、損傷、福射，也通過破壞細(xì)胞膜，引發(fā)生物化學(xué)反應(yīng)，在分子水平上提供炎 性過程的進(jìn)程。
[0004] 基于物理原因，可將疼痛分為Ξ種:傷害性、神經(jīng)性及混合型。
[0005] 傷害性疼痛為通過傷害感受器檢測的疼痛。傷害感受器為剛好終止在皮膚下、腫 中、關(guān)節(jié)中及內(nèi)部器官中的游離的神經(jīng)末梢。傷害性疼痛通常對利用阿片樣物質(zhì)及NSAI化 的治療產(chǎn)生良好的響應(yīng)。傷害性疼痛有若干種類型：軀體疼痛、內(nèi)臟疼痛及皮膚疼痛。內(nèi)臟 疼痛來自于內(nèi)部器官。深部軀體疼痛是由初帶、腫、骨、血管、筋膜及肌肉中傷害感受器的刺 激引發(fā)，并且是隱隱的、痛苦的、定位差的疼痛。示例包括扭傷及骨折。淺表疼痛由皮膚或其 它淺表組織中傷害感受器的激活引發(fā)，并且是尖銳、明確限定并清晰定位的。產(chǎn)生淺表軀體 疼痛的損傷的示例包括小傷口及輕微(一度)燒傷。傷害性疼痛持續(xù)時(shí)間通常短暫并當(dāng)損傷 恢復(fù)時(shí)終止。傷害性疼痛的示例包括術(shù)后疼痛、扭傷、骨折、燒傷、磕碰(bump)、擦傷及炎性 傷害性疼痛。炎性傷害性疼痛與組織損傷及所導(dǎo)致的炎性過程相關(guān)。
[0006] 神經(jīng)性疼痛是由對外周及中樞神經(jīng)系統(tǒng)中神經(jīng)元的損傷產(chǎn)生并設(shè)及運(yùn)些系統(tǒng)的 敏化。因?yàn)闈撛诘牟∫蛲ǔ２豢赡妫鵚大多數(shù)神經(jīng)性疼痛是慢性疼痛。大多數(shù)人將神經(jīng)性 疼痛描述為閃痛、燒灼、麻刺、刀刺、電擊特性、麻木和持久的異常疼痛。神經(jīng)性疼痛的命名 基于引發(fā)神經(jīng)系統(tǒng)的位置和病因；例如，卒中后中樞疼痛、糖尿病外周神經(jīng)病、瘤疹后(或帶 狀瘤疹后)神經(jīng)痛、晚期癌癥疼痛、幻覺性肢體疼痛。
[0007] 混合型疼痛的特征在于傷害性疼痛和神經(jīng)性疼痛的共存。例如，肌肉疼痛觸發(fā)中 樞或外周神經(jīng)元敏化，導(dǎo)致慢性下背疼痛、偏頭痛及肌筋膜疼痛。
[000引結(jié)締組織受到壓力和損傷的不斷干擾。急性或慢性影響及多種退化性疾病的自然 進(jìn)程都會(huì)在關(guān)節(jié)區(qū)域(例如頸、背、臂、髓、踩及腳）中產(chǎn)生疼痛的炎癥。運(yùn)些病痛是常見的并 通常使人虛弱。
[0009] 需要一種用于治療炎癥、炎癥相關(guān)病癥及疼痛的組合物及方法。該組合物的制造 應(yīng)經(jīng)濟(jì)且簡易，且該方法應(yīng)有效并沒有明顯的副作用。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0010] 本發(fā)明設(shè)及4-甲基橫酷基-2-下締臘或其藥學(xué)上可接受的鹽或一種或多種異構(gòu) 體。本發(fā)明設(shè)及包含藥學(xué)上可接受的載體和4-甲基橫酷基-2-下締臘或其藥學(xué)上可接受的 鹽或溶劑合物的藥物組合物。該化合物優(yōu)選是至少90%純(w/w)。
[0011] 本發(fā)明還設(shè)及一種治療炎癥和疼痛的方法。該方法包括向有此需要的對象給予4- 甲基橫酷基-2-下締臘或其藥學(xué)上可接受的鹽的步驟。包含活性化合物的藥物組合物可通 過任何被接受的給藥方式給予，包括局部、口服及腸胃外(例如靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、皮下或直腸）。 優(yōu)選局部給藥及口服給藥。
[0012] 發(fā)明詳述
[0013] 定義
[0014] 本文中，"紛'表示所示數(shù)值的± 10%。
[0015] 本文中，"藥學(xué)上可接受的鹽"為保留母體化合物的所需的生物活性并不賦予不需 要的毒理學(xué)作用的鹽。藥學(xué)上可接受的鹽形式包括不同鹽的多種結(jié)晶多晶型物及無定形形 式。藥學(xué)上可接受的鹽可與金屬或有機(jī)抗衡離子形成并包括，但不限于，堿金屬鹽例如鋼或 鐘;堿±金屬鹽例如儀或巧;及錠或四烷基錠鹽，即，NX4+ (其中X為Cl-4)。
[0016] 本文中，"溶劑合物"為其中化合物W某個(gè)固定比例與可接受的共溶劑組合的加成 復(fù)合物。
[0017] 4-甲基橫酷基-2-T締臘
[0018] 發(fā)明人分離并鑒定了 4-甲基橫酷基-2-下締臘。該化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽 或溶劑合物可有效地治療炎癥、炎癥相關(guān)病癥和疼痛。
[0019] 4-甲基橫酷基-2-下締臘的分子量為145.18,且其反式結(jié)構(gòu)如下所示。
[0020]
[0021 ] 4-甲基橫酷基-2-下締臘
[0022]可通過向含4-漠-2-下締臘的含水有機(jī)溶劑如含水乙醇中添加甲燒亞橫酸鋼來合 成4-甲基橫酷基-2-下締臘?？赏ㄟ^W下方法制備必需品4-漠-2-下締臘:對締丙基氯進(jìn)行 漠化W生成3,4-二漠下臘，隨后對皿r進(jìn)行堿催化的消除W在C2和C3之間導(dǎo)入雙鍵，其預(yù)期 是E-和Z-異構(gòu)體的約1:1 (例如40:60至60:40)的混合物。
[0023]
[0024] 本發(fā)明設(shè)及一種制備4-甲基橫酷基-2-下締臘的方法。該方法包括步驟(a):使4- 漠-2-下締臘與甲燒亞橫酸鋼反應(yīng)。適用于提供反應(yīng)物的均勻溶液的任何溶劑或溶劑混合 物都是合適的。例如，含有少量(1-10%或1-5%)水的水混溶性有機(jī)溶劑如乙醇、甲醇、異丙 醇、丙酬、四氨巧喃或二氧己環(huán)是合適的反應(yīng)溶劑。在一個(gè)實(shí)施方式中，比例為30-40:1的乙 醇:水被用作反應(yīng)溶劑。
[0025] 在上述步驟(a)之前，該方法還包括首先使漠(Bn)與締丙基氯反應(yīng)然后添加堿性 溶液來制備必需品4-漠-2-下締臘的步驟(i)。在該步驟中，締丙基氯首先在有機(jī)溶劑如石 油酸和醇中漠化，隨后通過導(dǎo)入至少一當(dāng)量(優(yōu)選約一當(dāng)量）的適當(dāng)堿來從該分子中消除 皿rW形成雙鍵。在該步驟中，使用與反應(yīng)混合物中溶劑相容的適當(dāng)堿。優(yōu)選的堿是乙醇鋼 的乙醇溶液，其可通過在乙醇中溶解鋼金屬來制備。在分離并純化產(chǎn)物4-漠-2-下締臘后， 其可用于步驟(a)。
[0026] 藥物組合物
[0027] 本發(fā)明提供藥物組合物，其包含一種或多種藥學(xué)上可接受的載體和活性化合物4- 甲基橫酷基-2-下締臘或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物。該藥物組合物可包含順式或反 式異構(gòu)體之一或兩種異構(gòu)體，其可W是等摩爾的或不同含量。對于局部制劑而言，藥物組合 物中活性化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物的量通常為約0.01-20%、或0.05- 20%、或0.1-20%、或0.2-15%、或0.5-10%、或1-5% (w/w);對于可注射制劑而言為約0.1- 5%，對于貼片制劑而言為0.1-5%，對于片劑制劑而言為約1-90%，且對于膠囊制劑而言為 1-100%。
[0028] 在一個(gè)實(shí)施方式中，將活性化合物并入任何可接受的載體中，包括霜?jiǎng)?、凝膠劑、 洗劑或其它類型的懸浮劑(其可穩(wěn)定活性化合物)并通過局部施用將其遞送到受影響區(qū)域。 在另一個(gè)實(shí)施方式中，藥物組合物的劑型可W是例如片劑、膠囊劑、顆粒劑、細(xì)顆粒劑、粉末 劑、糖漿劑、栓劑、可注射溶液劑、貼片等。可利用常規(guī)方法制備W上的藥物組合物。
[0029] 藥學(xué)上可接受的載體，作為無活性成分，可由本領(lǐng)域技術(shù)人員利用常規(guī)標(biāo)準(zhǔn)選擇。 藥學(xué)上可接受的載體包括，但不限于，非水基溶液、懸浮液、乳液、微乳液、膠束溶液、凝膠及 軟膏。藥學(xué)上可接受的載體也可包括，但不限于W下的成分:鹽水及電解質(zhì)水溶液;離子及 非離子滲透劑例如氯化鋼、氯化鐘、甘油及右旋糖;pH調(diào)節(jié)劑及緩沖劑例如氨氧化物、憐酸 鹽、巧樣酸鹽、乙酸鹽、棚酸鹽的鹽;及Ξ乙醇胺;抗氧化劑例如亞硫酸氨鹽、亞硫酸鹽、偏亞 硫酸氨鹽、硫代亞硫酸鹽、抗壞血酸、乙酷基半脫氨酸、半脫氨酸、谷脫甘膚、下基化徑基苯 甲酸、生育酪及棟桐酸抗壞血酸醋的鹽、酸和/或堿;表面活性劑例如卵憐脂、憐脂，包括但 不限于憐脂酷膽堿、憐脂酷乙醇胺及憐脂酷基肌醇;泊洛沙姆及保麗視明，聚山梨醇醋例如 聚山梨醇醋80、聚山梨醇醋60及聚山梨醇醋20,聚酸例如聚乙二醇及聚丙二醇;聚乙締例如 聚乙締醇及聚維酬;纖維素衍生物例如甲基纖維素、徑丙基纖維素、徑乙基纖維素、簇甲基 纖維素及徑丙基甲基纖維素及其鹽;石油衍生物例如礦物油及白礦脂;脂肪例如羊毛脂、花 生油、棟桐油、大豆油;單、二及Ξ酸甘油醋;丙締酸