的聚合物例如簇基聚甲締凝膠及疏水改 性的交聯(lián)的丙締酸醋共聚物；多糖例如葡聚糖及糖胺聚糖例如透明質(zhì)酸鋼。運(yùn)類藥學(xué)上可 接受的載體可利用熟知的防腐劑進(jìn)行防腐對抗細(xì)菌污染，運(yùn)些防腐劑包括，但不限于，苯扎 氯錠、乙二胺四乙酸及其鹽、苯索氯錠、氯己定、氯下醇、對徑基苯甲酸甲醋、硫柳隸及苯乙 醇，或可配制成單用途或多用途的非防腐的制劑。
[0030] 例如，活性化合物的片劑制劑或膠囊劑制劑可包含沒有生物活性并與活性化合物 不發(fā)生反應(yīng)的其它賦形劑。片劑或膠囊劑的賦形劑可包括填充劑、粘合劑、潤滑劑及助流 劑、崩解劑、濕潤劑及釋放速率調(diào)節(jié)劑。粘合劑促進(jìn)制劑顆粒的粘附并對于片劑制劑而言是 重要的。片劑或膠囊劑的賦形劑的示例包括但不限于:簇甲基纖維素、纖維素、乙基纖維素、 徑丙基甲基纖維素、甲基纖維素、剌梧桐樹膠化araya gum)、淀粉、黃著膠、明膠、硬脂酸儀、 二氧化鐵、聚(丙締酸)及聚乙締化咯燒酬。例如，片劑制劑可含有無活性成分如膠體二氧化 娃、交聚維酬、徑丙甲纖維素、硬脂酸儀、微晶纖維素、聚乙二醇、簇甲淀粉鋼和/或二氧化 鐵。膠囊劑制劑可含有無活性成分如明膠、硬脂酸儀和/或二氧化鐵。
[0031] 例如，活性化合物的貼片制劑可包含一些無活性成分，如1,3-下二醇、氨基乙酸二 徑基侶、乙二胺四乙酸二鋼、D-山梨糖醇、明膠、高嶺±、對徑基苯甲酸甲醋、聚山梨醇醋80、 聚維酬、丙二醇、對徑基苯甲酸丙醋、簇甲基纖維素鋼、聚丙締酸鋼、酒石酸、二氧化鐵及純 凈水。貼片制劑也可含有皮膚滲透性增強(qiáng)劑例如乳酸醋(例如，乳酸月桂醋）或二乙二醇單 乙酸。
[0032] 包含活性化合物的局部制劑可W是凝膠劑、霜劑、洗劑、液體劑、乳劑、軟膏劑、噴 霧劑、溶液劑及懸浮劑的形式。局部制劑中的無活性成分例如包括，但不限于，乳酸月桂醋 (潤膚劑/滲透增強(qiáng)劑）、二乙二醇單乙酸(潤膚劑/滲透增強(qiáng)劑）、DMS0(增溶劑）、娃酬彈性體 (流變/質(zhì)地改性劑）、辛/癸酸甘油Ξ醋（潤膚劑）、辛水楊醋（潤膚劑/UV濾光劑）、娃酬流體 (潤膚劑/稀釋劑）、角整締(潤膚劑）、向日葵油(潤膚劑），及二氧化娃(增稠劑）。
[0033] 在一個實(shí)施方式中，局部凝膠制劑中包括乳酸月桂醋（例如，約0.1-10%，或約 0.2-5%，或約0.5-5%)。乳酸月桂醋對于局部給藥而言被認(rèn)為是安全的。乳酸月桂醋適用 于人類使用的藥物及美容產(chǎn)品。在用于局部制劑時，乳酸月桂醋增強(qiáng)化合物的滲透性。優(yōu)選 地，乳酸月桂醋純度達(dá)到大于等于90%，優(yōu)選大于等于95%純;高純度緩解水解及氧化劑的 存在。此外，制劑中0.1-20 %或0.5-10 % (w/w)的DMS0提供活性化合物的適宜溶解度。
[0034] 在另一個實(shí)施方式中，二乙二醇單乙酸包含在局部凝膠制劑中。
[00巧]使用方法
[0036] 炎癥是一種由免疫系統(tǒng)先天性及后天性部分活性的激活及延續(xù)引起的過程及組 織病理學(xué)狀態(tài)。細(xì)胞與細(xì)胞相互作用中花生四締酸級聯(lián)W及細(xì)胞因子產(chǎn)生和作用是免疫激 活及應(yīng)答的關(guān)鍵組分，運(yùn)導(dǎo)致炎癥?；ㄉ木喫釟埩粼谠S多細(xì)胞膜中。當(dāng)花生四締酸從膜中 裂解時，其可產(chǎn)生多種已知的類花生酸，包括前列腺素及白Ξ締，運(yùn)些為已知的促炎性實(shí) 體。
[0037] 在局部施用于小鼠耳朵腫脹模型時，該活性化合物是抗炎的，其中炎癥由花生四 締酸引起。該活性化合物可有效地抑制促炎性介質(zhì)。
[0038] 本發(fā)明設(shè)及一種治療炎癥和/或疼痛的方法。4-甲基橫酷基-2-下締臘可不加改變 使用，或其可W另外含有藥學(xué)上可接受的載體的藥物組合物的形式給予。該方法包括W下 步驟:首先確定罹患炎癥和/或疼痛的對象，并向該對象給予有效量的活性化合物，所述有 效量可治療炎癥和/或疼痛。本文中/'有效量"為通過緩解病理狀況或減輕疾病癥狀來有效 地治療疾病的量。
[0039] 在一個實(shí)施方式中，該方法減輕或緩解與炎癥相關(guān)的癥狀。本發(fā)明提供一種治療 炎癥的局部表現(xiàn)的方法，所述炎癥的局部表現(xiàn)的特征在于急性或慢性腫脹、疼痛、發(fā)紅、溫 度升高或在一些情況中功能喪失。
[0040] 在另一個實(shí)施方式中，本發(fā)明提供一種緩解疼痛癥狀的方法，其與疼痛的起因無 關(guān)?？赏ㄟ^本發(fā)明的方法治療的通用術(shù)語"疼痛"包括傷害性、神經(jīng)性及混合型。本發(fā)明減輕 不同嚴(yán)重程度的疼痛，即輕度、中度和重度疼痛;急性及慢性疼痛。本發(fā)明有效地治療關(guān)節(jié) 疼痛、肌肉疼痛、腫疼痛、燒傷疼痛及炎癥(例如風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎）引起的疼痛。
[0041] 在一個實(shí)施方式中，本發(fā)明用于治療皮膚上或肌骨骼系統(tǒng)中相關(guān)的炎癥和/或疼 痛。高度神經(jīng)支配的肌骨骼及皮膚系統(tǒng)具有顯示疼痛的高能力。此外，肌骨骼系統(tǒng)具有用于 組織腫脹的高能力，皮膚具有用于發(fā)紅、腫脹及發(fā)熱的高能力。在肌骨骼系統(tǒng)及皮膚系統(tǒng) 中，組織損傷程度通常被放大，其與所致炎癥反應(yīng)不成比例。在例如皮膚中，只是有力的按 撫就會引起細(xì)胞因子、比-1及TNF的釋放。
[0042] 本發(fā)明提供一種治療炎癥和/或疼痛相關(guān)的炎性骨骼或肌肉疾病或病癥的方法。 該方法包括W下步驟:確定有此需要的對象，并將有效量的活性化合物給予給該對象，所述 有效量可治療炎癥和/或疼痛。本申請中，"活性化合物"旨在包括4-甲基橫酷基-2-下締臘 及其藥學(xué)上可接受的鹽或一種或多種異構(gòu)體。骨骼或肌肉疾病或病癥包括肌骨骼扭傷、肌 骨骼過勞、跟腫炎、外周神經(jīng)根病、骨關(guān)節(jié)炎、關(guān)節(jié)退行性疾病、風(fēng)濕性多肌痛、幼年關(guān)節(jié)炎、 痛風(fēng)、強(qiáng)直性脊柱炎、牛皮癖關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、肋軟骨炎、腫炎、滑囊炎(例如常見外 上裸炎(網(wǎng)球肘）、內(nèi)上裸炎(投手肘)及大粗隆滑囊炎）、顛下頌關(guān)節(jié)綜合征及纖維肌痛。
[0043] 本發(fā)明提供了一種用于治療與炎性皮膚病相關(guān)的炎癥和/或疼痛的方法，所述炎 性皮膚病是例如皮炎、牛皮癖和瘦瘡。該方法包括W下步驟:確定有此需要的對象，并將有 效量的活性化合物給予給該對象，所述有效量可治療炎癥和/或疼痛。
[0044] 皮膚對環(huán)境刺激具有高度反應(yīng)性且角質(zhì)細(xì)胞的表皮組分是花生四締酸和促炎細(xì) 胞因子IL-1及TNF的非常豐富的來源。皮膚樹突細(xì)胞，朗格漢斯細(xì)胞，識別并處理各種淋己 細(xì)胞的進(jìn)一步免疫反應(yīng)的抗原且所有運(yùn)些細(xì)胞都主要由細(xì)胞因子通過它們的特異性細(xì)胞 表面受體調(diào)節(jié)。
[0045] 皮炎(也稱作濕疹)是皮膚炎癥的總稱。特定的皮炎類型包括特異性、接觸性、錢幣 狀和光誘導(dǎo)性。
[0046] 可有效抑制花生四締酸誘導(dǎo)的炎癥和抑制促炎性介質(zhì)的4-甲基橫酷基-2-下締臘 可有效地治療牛皮癖、瘦瘡、紅斑瘦瘡和皮炎(特別是接觸性皮炎和特應(yīng)性皮炎)相關(guān)的炎 癥和/或疼痛。
[0047] 本發(fā)明的藥物組合物可通過局域性給藥（local adminis化ation)及全身給藥加 W施用。局域性給藥包括局部給藥。全身給藥包括口服給藥、腸胃外(例如靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、皮 下或直腸)及其它全身性給藥途徑。在全身給藥中，活性化合物首先到達(dá)血漿然后分布到目 標(biāo)組織中。局部給藥和口服給藥是本發(fā)明的優(yōu)選的給藥途徑。
[0048] 組合物的劑量可根據(jù)損傷程度及各患者的個體反應(yīng)變化。對于全身給藥，遞送的 活性化合物的血漿濃度可變化;但一般為lxl〇-W-lxl〇-4摩爾/升，且優(yōu)選lxl〇-S-lxl〇-5摩 爾/升。
[0049] 在一個實(shí)施方式中，將組合物局部施用于受影響區(qū)域上并擦入其中。組合物局部 施用的頻率為至少每天1或2次，或每天3至4次，運(yùn)取決于醫(yī)學(xué)問題及疾病病理是慢性還是 急性。一般來講，外用組合物包括約0.01-20 %、或0.05-20 %、或0.1-20 %、或0.2-15 %、 0.5-10、或1 -5 % (w/w)的活性化合物。例如，局部組合物包含約1或5 % (w/w)的活性化合物。 根據(jù)受影響區(qū)域的大小，將每劑量〇.2-85mL(通常0.2-10mL)的局部組合物施用于個體?；?性化合物穿過皮膚并被遞送到不適部位。
[0050] 在一個實(shí)施方式中，將藥物組合物經(jīng)口服給予對象?？诜o藥的劑量一般為1-50 且優(yōu)選1-10或l-5mg/kg/天。例如，取決于患者的病癥，可下劑量向成年人口服施用活 性化合物：100-800mg/劑量、或200-600mg/劑量，每天1 -4次。
[0051] 在一個實(shí)施方式中，將藥物組合物皮下給予對象。皮下給藥的劑量一般為0.3-20， 且優(yōu)選0.3-3mg/kg/天。
[0052] 本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)理解，多種遞送機(jī)理也適于本發(fā)明。
[0053] 本發(fā)明用于治療哺乳動物對象，例如人、馬及狗。本發(fā)明特別可W用于治療人。
[0054] W下實(shí)施例進(jìn)一步說明本發(fā)明。運(yùn)些實(shí)施例只是用于說明本發(fā)明而不應(yīng)被視為限 制。 實(shí)施例
[0055] 實(shí)施例1.4-甲基橫酷基-2-下締臘的制備
[0056] (A)依次先使用漠(0.59mo 1 e)的叔戊醇(60mL)溶液