本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，尤其涉及一種注射用左旋泮托拉唑鈉凍干粉組合物及其制備方法。

背景技術(shù)：

胃潰瘍是我國人群中常見病、多發(fā)病之一。其發(fā)生主要與胃十二指腸黏膜的損害因素和黏膜自身防御修復(fù)因素之間失平衡有關(guān)。幽門螺桿菌(H.pylori)感染、非甾體抗炎藥(NSAID，如阿司匹林)、胃酸分泌異常是引起潰瘍的常見病因。典型的潰瘍疼痛具有長期性、周期性和節(jié)律性的特點(diǎn)。

胃腔內(nèi)，胃酸和胃蛋白酶是胃液中重要的消化物質(zhì)。胃酸為強(qiáng)酸性物質(zhì)，具有較強(qiáng)的侵蝕性；胃蛋白酶具有水解蛋白質(zhì)的作用，可破壞胃壁上的蛋白質(zhì)，然而，在這些侵蝕因素的存在下，胃腸道仍能抵抗而維持黏膜的完整性及自身的功能，其主要是因?yàn)槲?、十二指腸黏膜還具有一系列防御和修復(fù)機(jī)制。我們將胃酸及胃蛋白酶的有害侵蝕性稱之為損傷機(jī)制，而將胃腸道自身具有的防御和修復(fù)機(jī)制稱之為保護(hù)機(jī)制。目前認(rèn)為，正常人的胃十二指腸黏膜的保護(hù)機(jī)制，足以抵抗胃酸及胃蛋白酶的侵蝕。但是，當(dāng)某些因素?fù)p害了保護(hù)機(jī)制中的某個(gè)環(huán)節(jié)就可能發(fā)生胃酸及蛋白酶侵蝕自身黏膜而導(dǎo)致潰瘍的形成。當(dāng)過度胃酸分泌遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過黏膜的防御和修復(fù)作用也可能導(dǎo)致潰瘍發(fā)生。近年的研究已經(jīng)表明，幽門螺桿菌和非甾體抗炎藥是損害胃腸保護(hù)機(jī)制導(dǎo)致潰瘍發(fā)病的最常見病因，胃酸在潰瘍形成中起關(guān)鍵作用。此外，藥物，應(yīng)激，激素也可導(dǎo)致潰瘍的產(chǎn)生，各種心理因素及不良的飲食生活習(xí)慣可誘發(fā)潰瘍的出現(xiàn).

胃潰瘍藥物治療的目標(biāo)就是消除病因和控制癥狀，促進(jìn)潰瘍愈合，預(yù)防復(fù)發(fā)及避免并發(fā)癥，目前最常用的藥物分為以下幾類：

1、抑制胃酸分泌藥：目前臨床上主要H2受體拮抗劑(H2-RA)及質(zhì)子泵抑制劑(PPI)。H2-RA可抑制基礎(chǔ)及刺激的胃酸分泌，常用的如西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁和尼扎替?。籔PI作用于壁細(xì)胞胃酸分泌終末步驟中的關(guān)鍵酶H+/K+-ATP酶，使其不可逆失活，抑酸作用更強(qiáng)且作用持久。PPI促進(jìn)潰瘍愈合的速度較快、愈合率較高，適用于各種難治性潰瘍或NSAID潰瘍患者不能停用NSAID時(shí)的治療，還可與抗生素的聯(lián)合用于根除幽門螺 桿菌治療，因此是胃潰瘍的首選用藥。常用PPI有奧美拉唑鈉、蘭索拉唑、雷貝拉唑、埃索美拉唑、艾普拉唑以及泮托拉唑鈉等。

2、粘膜保護(hù)劑：目前已不屬于治療潰瘍的一線用藥，但與抑酸藥聯(lián)用后，可提高潰瘍愈合質(zhì)量，減少潰瘍復(fù)發(fā)，常見的如硫糖鋁、膠體鉍，枸櫞酸鉍鉀、米索前列醇等。

3、胃腸動(dòng)力藥：主要用于出現(xiàn)惡心、嘔吐、腹脹等癥狀的患者以促進(jìn)胃腸排空，緩解癥狀。

泮托拉唑鈉為新型質(zhì)子泵抑制劑，與奧美拉唑鈉、蘭索拉唑同屬苯咪唑類衍生物，能夠?qū)ξ杆岱置诘淖罱K環(huán)節(jié)質(zhì)子泵(即粘膜壁細(xì)胞上的H+/K+-ATP酶)發(fā)揮選擇性和持久性的抑制作用；與奧美拉唑鈉、蘭索拉唑相比，泮托拉唑鈉在作用的準(zhǔn)確性及藥代動(dòng)力學(xué)方面有所改進(jìn)，首次服藥后的生物利用度高(77％)，并保持穩(wěn)定，不受攝入食物及抗酸藥物的影響。而且泮托拉唑鈉與肝臟細(xì)胞色素P450的親和力較低，并有Ⅱ期代謝的途徑，因而與通過細(xì)胞色素P450酶系代謝的其他藥物間相互影響較奧美拉唑鈉，蘭索拉唑少。在泮托拉唑鈉聯(lián)合用藥方面，其聯(lián)合2種抗生素(克拉霉素、阿莫西林或甲硝唑)的三聯(lián)短程療法，對HP根除效果肯定，不良反應(yīng)少，患者耐受性好，值得臨床推廣。

泮托拉唑?yàn)榫哂幸粋€(gè)手性中心的外消旋藥物。據(jù)統(tǒng)計(jì)，化學(xué)合成藥至少40％為手性藥物，其中90％以外消旋體(racemate)形式作為藥用，從立體化學(xué)角度看，實(shí)際上給予的并不是單一物質(zhì)，而是兩種不同的藥物，這是一個(gè)長期被忽略的事實(shí)。因此，在臨床應(yīng)用手性藥物治療疾病的過程中，應(yīng)從對映體水平來思考問題。臨床上應(yīng)用的埃索美拉唑是奧美拉唑鈉的S型光學(xué)異構(gòu)體，其優(yōu)點(diǎn)在于不良反應(yīng)較奧美拉唑鈉減少，被稱作“最具抑酸作用的質(zhì)子泵抑制劑”。有報(bào)道，相同劑量的泮托拉唑鈉與埃索美拉唑具有等效的抑酸作用，因此，其旋光異構(gòu)體的活性地位一旦確立，無論是從不良反應(yīng)方面還是從給藥劑量上均將優(yōu)于埃索美拉唑，上市后必將取得良好的臨床療效。

以往的專利文獻(xiàn)中，已有不少關(guān)于S-泮托拉唑鈉凍干粉針的報(bào)道，但都未考慮藥物與活性炭的相互作用對制劑的影響。S-泮托拉唑鈉溶液的穩(wěn)定性對pH值依賴性很強(qiáng)，隨pH值的下降降解的程度增加；活性炭在堿性溶液中有時(shí)出現(xiàn)“溶膠”或脫吸附作用，反使溶液中的雜質(zhì)增加，影響制劑質(zhì)量；光照對制劑穩(wěn)定性影響較大，但均未采取措施保護(hù)。

中國專利CN102000034B一種供注射用的S-泮托拉唑鈉組合物及其制備方法，因S-泮托拉唑鈉自身為堿性藥物，所以藥物的配制溶液pH值較高(9.8—10.5)；該發(fā)明雖然對活性炭進(jìn)行簡單的預(yù)處理，但是實(shí)驗(yàn)沒有完全隔絕活性炭與S-泮托拉唑鈉接觸，活性炭仍會(huì)發(fā)生解吸附。因此沒有徹底解決產(chǎn)品有關(guān)物質(zhì)增加、可見異物及不溶性微粒等問題。

中國專利CN 103536563A注射用S-泮托拉唑鈉組合物凍干粉針，該發(fā)明制備工藝很復(fù)雜，不利于產(chǎn)品產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)；該處方工藝所用輔料殼聚糖納米粒造成產(chǎn)品復(fù)溶性不好，且安全性有待評價(jià)。

中國專利CN103263415A注射用左旋泮托拉唑鈉及其制備方法。該發(fā)明沒有解決活性炭在堿性條件下解吸附問題，光照對制劑穩(wěn)定性影響問題，未給出解決方案。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

針對現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明提供了一種注射用S-泮托拉唑鈉無菌凍干粉末，所得產(chǎn)品S-泮托拉唑鈉的光學(xué)純度高，質(zhì)量穩(wěn)定，長期放置各指標(biāo)均變化較小。

本發(fā)明還提供了一種注射用S-泮托拉唑鈉無菌凍干粉末制備工藝，該工藝可以抑制S-泮托拉唑鈉制備過程中R構(gòu)型的增加，不溶性微粒數(shù)明顯降低，簡便易行，適合規(guī)?；a(chǎn)。

本發(fā)明技術(shù)方案如下：一種注射用S-泮托拉唑鈉無菌凍干粉末，包含活性成分S-泮托拉唑鈉、穩(wěn)定劑。所述穩(wěn)定劑為磺丁基-β-環(huán)糊精、羥丙基-β-環(huán)糊精、葡糖基-β-環(huán)糊精，優(yōu)選為磺丁基-β-環(huán)糊精、羥丙基-β-環(huán)糊精中的一種。

β-環(huán)糊精是環(huán)糊精中研究較多的，含有7個(gè)D-吡喃葡萄糖單元，各D-吡喃葡萄糖單元均以1,4-糖苷鍵結(jié)合成環(huán)，其分子呈上寬下窄、兩端開口、中空的筒狀“空穴”結(jié)構(gòu)，腔內(nèi)部呈相對疏水性，而所有羥基則在分子外部。藥物被β-環(huán)糊精包合后，分子嵌入環(huán)糊精的“空穴”結(jié)構(gòu)中，能有效地將S-泮托拉唑鈉固定在分子內(nèi)部，保持其S構(gòu)型的結(jié)構(gòu)，阻止其向R構(gòu)型的轉(zhuǎn)化；增加了注射用S-泮托拉唑鈉與葡萄糖、氯化鈉溶液配伍時(shí)穩(wěn)定性。

活性成分與穩(wěn)定劑的重量比為1:2-6，優(yōu)選為1:3-5。

所述注射用S-泮托拉唑鈉無菌凍干粉末的制備方法，包含以下步驟：將穩(wěn)定劑加入到配制總量40％-60％的注射用水中，攪拌溶解，將活性成分S-泮托拉唑鈉加入其中，攪拌20-30分鐘，加水至配置總量，攪拌溶解的S-泮托拉唑鈉溶液。除菌過濾，灌裝、凍干即得注射用S-泮托拉唑鈉無菌凍干粉末。

所述除菌過濾所用濾芯為聚醚砜；除菌過濾后灌裝于7ml西林瓶。

所述S-泮托拉唑鈉溶液中S-泮托拉唑鈉的濃度為10-80g/L；優(yōu)選為10-40g/L。

本發(fā)明未加入氫氧化鈉、碳酸鈉等堿性pH調(diào)節(jié)劑，減少了藥液對機(jī)體的刺激性。

本發(fā)明未加入活性炭，減少了不明雜質(zhì)的引入，不溶性微粒較少。

本發(fā)明采用耐堿性的聚醚砜過濾材質(zhì)，也大大減少了不溶性微粒的引入。

具體實(shí)施方式

下面通過實(shí)施例來進(jìn)一步說明本發(fā)明。應(yīng)該正確理解的是：本發(fā)明的實(shí)施例僅僅是用于說明本發(fā)明而給出，而不是對本發(fā)明的限制，所以，在本發(fā)明的方法前提下對本發(fā)明的簡單改進(jìn)均屬本發(fā)明要求保護(hù)的范圍。

為保證實(shí)驗(yàn)結(jié)果的一致性，本發(fā)明實(shí)施例使用了相同的原料、輔料、西林瓶及膠塞，并采用了一致的真空冷凍干燥工藝制備供注射用的S-泮托拉唑鈉組合物。

實(shí)施例1

S-泮托拉唑鈉 200g

磺丁基-β-環(huán)糊精 400g

注射用水 20L

稱取磺丁基-β-環(huán)糊精400g置配制罐中，向其中加入15L冷至20℃以下的注射用水，攪拌溶解；再將活性成分S-泮托拉唑鈉加入其中，攪拌15～20分鐘后，加入20℃以下的注射用水至20L，攪拌5分鐘。采用0.22μm的聚醚砜材質(zhì)濾芯除菌過濾，將藥液分裝于西林瓶中、半加膠塞，每瓶裝量2ml，凍干即得。

實(shí)施例2

S-泮托拉唑鈉 200g

葡糖基-β-環(huán)糊精 800g

注射用水 20L

稱取葡糖基-β-環(huán)糊精800g置配制罐中，向其中加入15L冷至20℃以下的注射用水，攪拌溶解；再將活性成分S-泮托拉唑鈉加入其中，攪拌15～20分鐘后，加入20℃以下的注射用水至20L，攪拌5分鐘。采用0.22μm的聚醚砜材質(zhì)濾芯除菌過濾，將藥液分裝于西林瓶中、半加膠塞，每瓶裝量2ml，凍干即得。

實(shí)施例3

S-泮托拉唑鈉 200g

羥丙基-β-環(huán)糊精 1200g

注射用水 20L

稱取羥丙基-β-環(huán)糊精1200g置配制罐中，向其中加入15L冷至20℃以下的注射用水，攪拌溶解；再將活性成分S-泮托拉唑鈉加入其中，攪拌15～20分鐘后，加入20℃以下的注射用水至20L，攪拌5分鐘。采用0.22μm的聚醚砜材質(zhì)濾芯除菌過濾，將藥液分裝于西林瓶中、半加膠塞，每瓶裝量2ml，凍干即得。

實(shí)施例4

S-泮托拉唑鈉 200g

磺丁基-β-環(huán)糊精 1200g

注射用水 20L

稱取磺丁基-β-環(huán)糊精1200g置配制罐中，向其中加入15L冷至20℃以下的注射用水，攪拌溶解；再將活性成分S-泮托拉唑鈉加入其中，攪拌15～20分鐘后，加入20℃以下的注射用水至20L，攪拌5分鐘。采用0.22μm的聚醚砜材質(zhì)濾芯除菌過濾，將藥液分裝于西林瓶中、半加膠塞，每瓶裝量2ml，凍干即得。

對比例1

S-泮托拉唑鈉 200g

磺丁基-β-環(huán)糊精 1200g

注射用水 20L

稱取磺丁基-β-環(huán)糊精1200g置配制罐中，向其中加入15L冷至20℃以下的注射用水，攪拌溶解；再將活性成分S-泮托拉唑鈉加入其中，攪拌15～20分鐘后，加入20℃以下的注射用水至20L，攪拌5分鐘。采用0.22μm的聚偏二氟乙烯材質(zhì)濾芯除菌過濾，將藥液分裝于西林瓶中、半加膠塞，每瓶裝量2ml，凍干即得。

對比例2

稱取處方量的S-泮托拉唑鈉及乙二胺四乙酸二鈉置配制罐內(nèi)，加注射用水至20L,攪拌溶解，待混合后，用氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH值為12.5后，加入100g活性炭，加入到S-泮托拉唑 鈉配制的藥液中，攪拌使分散均勻，繼續(xù)攪拌30分鐘，經(jīng)鈦棒脫炭過濾后，濾液用0.22μm濾器除菌過濾，將藥液分裝于西林瓶中，半加膠塞，每瓶裝量2ml，凍干即得。

對比例3

稱取處方量的S-泮托拉唑鈉、甘露醇、乙二胺四乙酸二鈉置配制罐內(nèi)，加注射用水至20L,攪拌溶解，待混合后，用氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH值為12.5后，加入100g活性炭，加入到S-泮托拉唑鈉配制的藥液中，攪拌使分散均勻，繼續(xù)攪拌30分鐘，經(jīng)鈦棒脫炭過濾后，濾液用0.22μm濾器除菌過濾，將藥液分裝于西林瓶中，半加膠塞，每瓶裝量2ml，凍干即得。

對比例4

取配制總體積80％的注射用水，水溫控制在30℃以下，開啟攪拌器，將乙二胺四乙酸二鈉0.5g、淀粉10g、環(huán)糊精10g加入配料罐中，攪拌使完全溶解，加1mol/L磷酸氫二鈉溶液調(diào)節(jié)藥液的pH值至10.0～11.0之間，再加入左旋泮托拉唑鈉21.15g，攪拌使溶解，加注射用水至全量，完全溶解后，加入1g活性炭攪拌15min后脫碳，取樣進(jìn)行中間體藥液的pH值及含量測定。中間體檢測合格后，進(jìn)行過濾，灌裝，加塞，在成品水份含量在15％左右時(shí)結(jié)束凍干過程，得到最終的凍干制劑。

對比例5

取處方量的泮托拉唑鈉、甘露醇，加注射用水1500ml，攪拌使其溶解，取處方量的2—羥丙基—β—環(huán)糊精加入溶液中，攪拌溶解后繼續(xù)攪拌25分鐘，取處方量的聚山梨酯80，加入溶液中，攪拌15分鐘，用氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)PH至9.5～11.0，加余量的注射用水，加0.15％的針用活性炭，攪拌25分鐘，過濾脫碳，用0.22μm濾膜過濾除菌，測定含量、PH值后灌裝，每支約2ml，進(jìn)行冷凍干燥，得泮托拉唑鈉凍干粉針。

對比例6

制備工藝：

(1)稱取10g葡聚糖、5g環(huán)糊精、5g亞硫酸鈉，加入1000mL注射用水?dāng)嚢柚寥芙猓?/p>

在攪拌下加入40g聚乳酸共聚乙醇酸，調(diào)節(jié)pH值為10.8；

(2)稱取20g泮托拉唑加入上述藥液中，攪拌溶解；加入20g葡萄糖，攪拌使其溶解；

(3)加入溶液總體積0.05％的針用炭，攪拌20分鐘，用0.22μm微孔濾膜精濾，得泮托拉唑納米?；鞈乙?；

(4)將制備的泮托拉唑納米?；鞈乙悍盅b，每瓶含泮托拉唑20mg，冷凍干燥，制得泮托拉唑納米粒凍干制劑。

驗(yàn)證實(shí)施例

測定實(shí)施例與對比例中藥液隨時(shí)間變化R構(gòu)型異構(gòu)體比例的變化情況，結(jié)果見表1(藥 液儲(chǔ)存條件20℃以下)

表1隨時(shí)間變化R構(gòu)型異構(gòu)體比例的變化情況

測定實(shí)施例與對比例中0天不溶性微粒/瓶的變化情況，結(jié)果見表2(藥品儲(chǔ)存條件20℃以下)

表2零天不溶性微粒/瓶的變化情況

將實(shí)施例、對比例所得產(chǎn)品與市售品長期穩(wěn)定性對比，樣品長期放置24個(gè)月，于第3、6、12、24月取樣，比較其R構(gòu)型異構(gòu)體及不溶性微粒的變化情況，結(jié)果見表3.

表3長期穩(wěn)定性對比

以上試驗(yàn)結(jié)果表明，本發(fā)明制備的左旋泮托拉唑鈉無菌凍干粉末及其制備工藝可以有效抑制S-泮托拉唑鈉的消旋化，阻止其R構(gòu)型異構(gòu)體的增加，降低了不溶性微粒數(shù)目，保證用藥療效和安全性。