本申請涉及一種奧硝唑注射液的制備方法，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
奧硝唑，其化學(xué)名稱為：α-氯甲基-2-甲基-5-硝基咪唑-1-乙醇。分子式C7H10ClN3O3，分子量：219.6，結(jié)構(gòu)式如下：
奧硝唑(0rnidazole)是一種強(qiáng)力抗厭氧菌及抗原蟲感染的藥物，是繼甲硝唑、替硝唑之后的第三代硝基咪唑類衍生物，其發(fā)揮微生物作用是通過其分子中的硝基在無氧環(huán)境中還原成氨基或通過自由基的形成，與細(xì)胞成分相互作用，從而導(dǎo)致微生物的死亡。奧硝唑可廣泛用于治療由厭氧菌、阿米巴原蟲、賈第蟲、毛滴蟲等感染引起的各種疾病，具有療效高、耐受性好、組織滲透性好、體內(nèi)分布廣等優(yōu)點(diǎn)。20世紀(jì)70年代上市以來，由于其具有良好的抗厭氧菌和抗原生蟲(如滴蟲等)感染作用，臨床應(yīng)用日趨廣泛。人體藥動學(xué)表明，奧硝唑生物半衰期非常長，具有良好的臨床使用價值。
但是，現(xiàn)有奧硝唑制劑易引起輸注疼痛，并導(dǎo)致靜脈炎等不良反應(yīng)。正常人體血液的pH值為7.35～7.45，人體可耐受輸液的pH值為4～9。國內(nèi)的研究顯示，pH值低于4時，會導(dǎo)致疼痛與靜脈炎，而且pH值越低，靜脈炎就越嚴(yán)重(中國醫(yī)療前沿，2009，4(22)：13頁)?，F(xiàn)有奧硝唑制劑與常用靜脈輸液的配伍研究及報道顯示，配伍后溶液的pH值約為2.6-3.0(醫(yī)藥導(dǎo)報，2008，27(10)：1270-1271)，超出了人體的耐受限度，增加了輸注疼痛及靜脈炎的發(fā)生率。
另外，在奧硝唑注射液制備和儲存過程中，pH值對穩(wěn)定性有著直接的影響，特別是在制備過程中，pH值對奧硝唑注射液有關(guān)物質(zhì)的影響非常明顯。
國內(nèi)已有奧硝唑注射液上市，但現(xiàn)有的奧硝唑注射液在經(jīng)過現(xiàn)有技術(shù)的高溫滅菌后，奧硝唑會發(fā)生含量下降的問題，雖然加入丙二醇作為穩(wěn)定劑以使奧硝唑注射液保持穩(wěn)定，但仍然存在高溫滅菌后含量下降以及有關(guān)物質(zhì)含量增加的問題。
因此，現(xiàn)有技術(shù)存在如下難以解決的矛盾：一方面降低奧硝唑注射液的pH值，雖然可以提高其穩(wěn)定性，但容易引發(fā)靜脈炎等不良反應(yīng)；另一方面提高奧硝唑注射液的pH值會降低靜脈炎發(fā)生率，但會導(dǎo)致雜質(zhì)增加、穩(wěn)定性變差。尋找一種減少發(fā)生靜脈炎幾率、具有較高的安全性；又具有雜質(zhì)少、純度高的奧硝唑注射液，是需要本領(lǐng)域技術(shù)人員著力解決的技術(shù)問題。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
根據(jù)本申請的一個方面，提供了一種奧硝唑注射液的制備方法，該方法操作簡單可靠。
所述的一種奧硝唑注射液的制備方法，其特征在于，包括如下步驟：
(1)在配料罐中依次加入處方量丙二醇、奧硝唑和乙醇，邊加熱邊攪拌，得到混合溶液，將所述混合溶液調(diào)節(jié)pH值至4.0～4.5；
(2)在步驟(1)所得的混合溶液中加入活性炭，邊加熱邊攪拌吸附，吸附完全后，然后經(jīng)微孔濾膜過濾脫炭得到濾液；
(3)取濾液攪拌后取樣檢驗(yàn)；檢驗(yàn)合格后將濾液裝入安瓿中，在110-118℃條件下滅菌20-25分鐘，之后再在118-125℃條件下滅菌5-8分鐘，即得所述的奧硝唑注射液。
優(yōu)選地，步驟(3)所述的滅菌在115℃滅菌22分鐘，之后再在121℃條件下滅菌6分鐘。
優(yōu)選地，步驟(1)和步驟(2)中所述的加熱是指加熱至30-40℃。
優(yōu)選地，步驟(2)攪拌吸附的時間為20-40分鐘，優(yōu)選所述的攪拌吸附時間為30分鐘。
優(yōu)選地，步驟(1)中攪拌的速度為60～100轉(zhuǎn)/分；步驟(2)中攪拌的速度為80～120轉(zhuǎn)/分。
優(yōu)選地，步驟(2)中活性炭的用量為0.1％g/mL。
優(yōu)選地，步驟(2)中所述過濾脫炭是指經(jīng)0.45μm微孔濾膜進(jìn)行過濾；步驟(3)中所述的精濾是指經(jīng)雙級0.22μm微孔濾膜過濾。
優(yōu)選地，步驟(1)中，用來調(diào)節(jié)混合溶液的pH值所用的酸為鹽酸或枸櫞酸。
優(yōu)選地，所述的處方量丙二醇、奧硝唑和乙醇具體包括：奧硝唑500g、丙二醇500g和乙醇1000g,灌封于2mL無色安瓿中制成1000支；或，奧硝唑1000g、丙二醇1250g、和乙醇2500g,灌封于5mL無色安瓿中制成1000支。
本申請中，所述的乙醇，是指無水乙醇。
本申請中，所述活性炭的用量為0.1％g/mL是指每100mL溶液中加入0.1g活性炭。
根據(jù)本申請的又一個方面，提供了一種奧硝唑注射液，其根據(jù)本申請所述的方法制備得到。所得到的奧硝唑注射液，性狀穩(wěn)定，有關(guān)物質(zhì)含量低。
本申請能產(chǎn)生的有益效果包括：
1)本申請所提供的將丙二醇、奧硝唑和乙醇混合溶液調(diào)節(jié)pH值至4.0～4.5，在使用時，能有效的減少靜脈炎等不良反應(yīng)的發(fā)生。
2)本申請所提供的滅菌技術(shù)，即在115℃條件下滅菌20-25分鐘，之后再在121℃條件下滅菌5-8分鐘，使得所得到的奧硝唑注射液，其奧硝唑的含量很高，而有關(guān)物質(zhì)的含量降低。
3)本申請所提供的在步驟(1)溶解奧硝唑時，以及在步驟(2)中進(jìn)行活性炭吸附時，加熱至30-40℃，既保證了奧硝唑的充分溶解，又避免了在高溫條件下有關(guān)物質(zhì)增加的結(jié)果。
4)本申請所提供的奧硝唑注射液的制備方法，簡單可行。
5)本申請所提供的奧硝唑注射液性狀穩(wěn)定，有關(guān)物質(zhì)含量低。
具體實(shí)施方式
下面結(jié)合實(shí)施例詳述本申請，但本申請并不局限于這些實(shí)施例。
如無特別說明，本申請的實(shí)施例中的原料和催化劑均通過商業(yè)途徑購買，其中
奧硝唑，購于湖南九典制藥有限公司，質(zhì)量符合WS1-(X-454)-2003Z-2010；
乙醇，購于新鄉(xiāng)市先豐醫(yī)藥新材料有限公司，質(zhì)量符合《中國藥典》2010年版二部；
丙二醇，購于湖南爾康制藥有限公司，質(zhì)量符合《中國藥典》2010年版二部；
活性炭，購于上海針用活性炭廠，質(zhì)量符合《中國藥典》2010年版二部。
實(shí)施例1
一種奧硝唑注射液的制備方法，包括如下步驟：
(1)在濃配罐按順序依次加入丙二醇、奧硝唑、乙醇，加熱至30-40℃以80轉(zhuǎn)/分的速度攪拌使主藥完全溶解，得到混合溶液，用稀鹽酸混合溶液調(diào)節(jié)pH值至4.0～4.5；
(2)加入0.1％g/mL活性炭，以100轉(zhuǎn)/分的速度攪拌均勻，在30-40℃條件下攪拌吸附30分鐘，然后經(jīng)0.45μm微孔濾膜過濾脫炭至稀配罐；
(3)將稀配罐中的濾液攪拌5分鐘后進(jìn)行取樣,打開取樣閥門，藥液流到配液專用桶中，10秒后用小燒杯從取樣口進(jìn)行取樣，車間檢查可見異物合格后，用三角錐形瓶取樣100mL送質(zhì)量部進(jìn)行中間產(chǎn)品檢測含量；
(4)中間體檢測合格后，經(jīng)雙級0.22μm微孔濾膜精濾至灌裝間，后充氮灌封于經(jīng)≥300℃，≥5分鐘滅菌的安瓿中，在115℃條件下滅菌22分鐘，之后再在121℃條件下滅菌6分鐘，作檢漏、可見異物檢查、送無菌檢查后貼簽、包裝、全檢入庫。
實(shí)施例2
一種奧硝唑注射液的制備方法，包括如下步驟：
(1)在濃配罐按順序依次加入丙二醇、奧硝唑、乙醇，加熱至30-40℃以100轉(zhuǎn)/分的速度攪拌使主藥完全溶解，得到混合溶液，用稀鹽酸將混合溶液調(diào)節(jié)pH值至4.0～4.5；
(2)加入0.1％g/mL活性炭，以120轉(zhuǎn)/分的速度攪拌均勻，在30-40℃攪拌吸附20分鐘，然后經(jīng)0.45μm微孔濾膜過濾脫炭至稀配罐；
(3)攪拌5分鐘后進(jìn)行取樣,打開取樣閥門，藥液流到配液專用桶中，10秒后用小燒杯從取樣口進(jìn)行取樣，車間檢查可見異物合格后，用三角錐形瓶取樣100mL送質(zhì)量部進(jìn)行中間產(chǎn)品檢測含量；
(4)中間體檢測合格后，經(jīng)雙級0.22μm微孔濾膜精濾至灌裝間，后充氮灌封于經(jīng)≥300℃，≥5分鐘滅菌的安瓿中，在115℃條件下滅菌20分鐘，之后再在121℃條件下滅菌8分鐘，作檢漏、可見異物檢查、送無菌檢查后貼簽、包裝、全檢入庫。
實(shí)施例3
一種奧硝唑注射液的制備方法，包括如下步驟：
(1)在濃配罐按順序依次加入丙二醇、奧硝唑、乙醇，加熱至30-40℃，以60轉(zhuǎn)/分的速度攪拌使主藥完全溶解，得到混合溶液，用枸櫞酸將混合溶液調(diào)節(jié)pH值至4.0～4.5；
(2)加入0.1％g/mL活性炭，以110轉(zhuǎn)/分的速度攪拌均勻，30-40℃攪拌吸附20分鐘，然后經(jīng)0.45μm微孔濾膜過濾脫炭至稀配罐。
(3)攪拌5分鐘后進(jìn)行取樣,打開取樣閥門，藥液流到配液專用桶中，10秒后用小燒杯從取樣口進(jìn)行取樣，車間檢查可見異物合格后，用三角錐形瓶取樣100ml送質(zhì)量部進(jìn)行中間產(chǎn)品檢測含量。
(4)中間體檢測合格后，經(jīng)雙級0.22μm微孔濾膜精濾至灌裝間，后充氮灌封于經(jīng)≥300℃，≥5分鐘滅菌的安瓿中，在115℃條件下滅菌25分鐘，之后再在121℃條件下滅菌5分鐘，作檢漏、可見異物檢查、送無菌檢查后貼簽、包裝、全檢入庫。
對比例1
一種奧硝唑注射液的制備方法，包括如下步驟：
在濃配罐按順序依次加入丙二醇、奧硝唑、乙醇，攪拌使主藥完全溶解。
加入0.1％g/mL活性炭，攪拌均勻，經(jīng)0.45μm微孔濾膜過濾脫炭至稀配罐。
攪拌5分鐘后進(jìn)行取樣,打開取樣閥門，藥液流到配液專用桶中，10秒后用小燒杯從取樣口進(jìn)行取樣，車間檢查可見異物合格后，用三角錐形瓶取樣100ml送質(zhì)量部進(jìn)行中間產(chǎn)品檢測含量。
中間體檢測合格后，經(jīng)雙級0.22μm微孔濾膜精濾至灌裝間，后充氮灌封于經(jīng)≥300℃，≥5分鐘滅菌的安瓿中，于121℃滅菌12分鐘，作檢漏、可見異物檢查、送無菌檢查后貼簽、包裝、全檢入庫。
實(shí)施例1-3以及對比例1的檢測結(jié)果，如下表所示：
由上表可以看出，按照本申請制備的奧硝唑注射液，與對比例相比較，奧硝唑的含量高，且有關(guān)物質(zhì)的含量很低。
以上所述，僅是本申請的幾個實(shí)施例，并非對本申請做任何形式的限制，雖然本申請以較佳實(shí)施例揭示如上，然而并非用以限制本申請，任何熟悉本專業(yè)的技術(shù)人員，在不脫離本申請技術(shù)方案的范圍內(nèi)，利用上述揭示的技術(shù)內(nèi)容做出些許的變動或修飾均等同于等效實(shí)施案例，均屬于技術(shù)方案范圍內(nèi)。