的20倍計(jì)算（臨床用藥量依據(jù)《中華人民共和國藥典》2010年版 一部)，給藥量為4. 2g生藥/kg/d，顆粒劑服用量為13. 3g顆粒/kg/d。
[0047] 3、試驗(yàn)方法 (1)將210只SD大鼠分成6組，每組30只，雌雄各半。試驗(yàn)動物雌雄分籠飼養(yǎng)，每籠5 只，定量喂食(每籠1250-1450g/周），基礎(chǔ)飼料為實(shí)驗(yàn)鼠全價顆粒飼料，自由飲水。實(shí)驗(yàn)溫 度（22±2) °C，濕度60%-80%。自然光照明暗周期。SD大鼠購入后，在本實(shí)驗(yàn)室飼養(yǎng)條 件下適應(yīng)2周，觀察一般行為表現(xiàn)。試驗(yàn)前測量動物攝食量，選出合格的大鼠。
[0048] (2)給藥方法 用實(shí)施例1-5所制得5種顆粒劑，對其中5組SD大鼠灌胃給藥，每日2次，每次體積為 0.2ml/10g體重，連續(xù)給藥26周。剩余一組為對照組，按同樣方法灌胃生理鹽水。試驗(yàn)動物 每周稱體重1次，根據(jù)體重變化調(diào)整給藥量。在第13周給藥后24h，每組處死10只，雌雄各 半，觀察并檢測各項(xiàng)指標(biāo)；余下的繼續(xù)給藥觀察至26周，最后1次給藥后24h，每組再處死 10只，雌雄各半，觀察并檢測各項(xiàng)指標(biāo)；余下的10只進(jìn)行8周恢復(fù)期觀察。
[0049] (3)檢測項(xiàng)目及時間 一般檢查：每天觀察動物的一般狀況，如精神狀態(tài)、動態(tài)反應(yīng)，行為活動，飲食量的變 化，排便情況，眼睛及孔道分泌物，毛色，清潔度等。體重變化情況及攝食量每周測定1次。
[0050] 血液學(xué)檢查：給藥后第13、26周及停藥恢復(fù)期末(第34周）分別檢測下列指標(biāo)：紅 細(xì)胞壓積（HCT)、紅細(xì)胞計(jì)數(shù)（RBC)、血紅蛋白含量（HGB)、白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC)、淋巴細(xì)胞相對 計(jì)數(shù)（LY)、血小板計(jì)數(shù)（PLT)、中性粒細(xì)胞相對計(jì)數(shù)（NE)、單核細(xì)胞相對計(jì)數(shù)（Mon)和凝血 時間（CT)。
[0051] 血液生化指標(biāo)檢查：給藥后第13、26周及停藥恢復(fù)期末(第34周)分別檢測下列指 標(biāo)：丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT)、堿性磷酸酶（AST)、門冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST)、總膽紅素（TB)、白蛋白 (ALB)、總蛋白質(zhì)（TP)、血糖（GLU)、尿素氮（BUN)、總膽固醇（TC)、肌酐（Crea)、尿酸（UA)、 血鈉（Na+)、血鉀（K+)、血鈣（Ca+)以及-微球蛋白。
[0052] 尿生化學(xué)和尿液常規(guī)檢查：給藥后第13、26周及停藥恢復(fù)期末(第34周）各測1 次。動物代謝籠單籠飼養(yǎng)收取24h尿，試驗(yàn)前禁食過夜，檢測尿膽紅素（BIL)、葡萄糖（GLU)、 酮體（KET)、蛋白質(zhì)、PH值、尿膽原（UR0)、尿隱血（BL0)、亞硝酸鹽（NIT)、比重及白細(xì)胞 (WBC);放射免疫法定量測定尿02-MG(腎小管功能障礙敏感指標(biāo))。
[0053] 系統(tǒng)尸檢和病理組織學(xué)檢查：對各臟器進(jìn)行肉眼檢查，將心臟、肝臟、肺臟、腎臟、 脾臟、腦、腎上腺、胸腺、甲狀腺、胰腺、子宮、卵巢、睪丸、前列腺等器官取出稱重，計(jì)算臟器 系數(shù)(臟器重量/體重)。對上述臟器及脊髓、胸腺、膀胱、骨髓(胸骨)、十二指腸、胃、回腸、 胰腺、腦垂體、視神經(jīng)、淋巴結(jié)、結(jié)腸和直腸等用光鏡進(jìn)行組織學(xué)檢查。
[0054] 4、試驗(yàn)結(jié)果 一般觀察所有大鼠均沒有表現(xiàn)出任何異常情況；血液學(xué)檢查、血液生化指標(biāo)檢查、尿生 化學(xué)、尿液常規(guī)檢查、系統(tǒng)尸檢和病理組織學(xué)檢查，各項(xiàng)指標(biāo)與對照組動物相比，均沒有明 顯的差異。因此，本發(fā)明中藥口服液對SD大鼠是沒有任何毒性作用的，鑒于其為人服用量 的20倍比例，所以可以推測該口服液供患者服用是安全的。
[0055] 實(shí)施例7 本發(fā)明實(shí)施例4、實(shí)施例5 (兩個優(yōu)選配比實(shí)施例）所制顆粒的臨床效果試驗(yàn) 1、試驗(yàn)基本資料 本次臨床試驗(yàn)的受試者均來自某市人民醫(yī)院，該院自2011年2月至2014年2月共收 治了 561名肝硬化、肝腹水患者，從中選出312名自愿參與本試驗(yàn)的患者，年齡31-67歲，其 中男210名，女102名，將所有患者按病情、年齡、性別等平均分成3個組，分別為對照組、試 驗(yàn)1組、試驗(yàn)2組。
[0056] 臨床試驗(yàn)參考肝功能改善及Child-Pugh評分。Child-Pugh分級標(biāo)準(zhǔn)是一種臨 床上常用的用以對肝硬化患者的肝臟儲備功能進(jìn)行量化評估的分級標(biāo)準(zhǔn)，將患者的5個指 標(biāo)：一般狀況、腹水、血清膽紅素、血清白蛋白濃度及凝血酶原時間，根據(jù)不同狀態(tài)分為三個 層次，分別記以1分，2分和3分，并將5個指標(biāo)計(jì)分進(jìn)行相加，總和最低分為5分，最高分 為15分，從而根據(jù)該總和的多少將肝臟儲備功能分為A、B、C三級，預(yù)示著三種不同嚴(yán)重程 度的肝臟損害，分?jǐn)?shù)越高，肝臟儲備功能越差。其中，A級：5-6分；B級：7-9分；C級：> 10 分。
[0057] 3個組病例在性別、年齡、病程、肝功評分等方面經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，具有可比性。且所 有病例均符合中華醫(yī)學(xué)會傳染病與寄生蟲病學(xué)分會、肝病學(xué)分會的診斷標(biāo)準(zhǔn)。主要癥狀：疲 乏、納呆、腹脹；兩組均有明顯肝功能異常及失代償期征象，血清白蛋白（Alb) < 35g/L，總 膽紅素（TBH)、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT)均升高，凝血酶原活動度（PTA) < 60%。
[0058] 2、試驗(yàn)方法 對照組采用常規(guī)營養(yǎng)、支持白蛋白、氨基酸及利尿等常規(guī)治療；試驗(yàn)1組、試驗(yàn)2組分別 服用本發(fā)明實(shí)施例4、實(shí)施例5所生產(chǎn)的顆粒劑，每日2次，每次20g;4周為一個療程，連續(xù) 治療4個療程。
[0059] 3、試驗(yàn)結(jié)果 (1) 3個受試組治療前后肝功能變化比較，以t檢驗(yàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，見表1。
[0060] 表1治療前后肝功能變化比較表（n=10)G±SD)
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種治療肝硬化、肝腹水的中藥制劑，其特征在于由如下重量份的原料制成：茯苓 13-23份、澤瀉12-22份、白術(shù)8-22份、麥冬12-28份、大腹皮9-21份、厚樸7-17份、陳皮 6-16份、蒼術(shù)8-16份、木香11-21份、紫蘇葉8-18份、木通11-25份、川芎11-29份、赤芍 12-28份、燈心草6-14份、黃芩7-15份、木瓜7-17份、檳榔7-19份、甘草8-14份。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種治療肝硬化、肝腹水的中藥制劑，其特征在于由如下重 量份的原料制成：茯苓18份、澤瀉17份、白術(shù)15份、麥冬20份、大腹皮15份、厚樸12份、 陳皮11份、蒼術(shù)12份、木香16份、紫蘇葉13份、木通18份、川彎20份、赤芍20份、燈心草 10份、黃芩11份、木瓜12份、檳榔13份、甘草11份。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種治療肝硬化、肝腹水的中藥制劑，其特征在于由如下重 量份的原料制成：茯苓21份、澤瀉16份、白術(shù)17份、麥冬22份、大腹皮14份、厚樸11份、 陳皮12份、蒼術(shù)14份、木香17份、紫蘇葉12份、木通19份、川彎22份、赤芍19份、燈心草 11份、黃芩10份、木瓜11份、檳榔14份、甘草12份。
4. 一種如權(quán)利要求1所述的治療肝硬化、肝腹水的中藥制劑的制備方法，其特征在于 包括以下工藝步驟： ⑴按組方比例準(zhǔn)確稱取茯苓、澤瀉、白術(shù)、麥冬、大腹皮、厚樸、陳皮、蒼術(shù)、木香、紫蘇 葉、木通、川芎、赤芍、燈心草、黃芩、木瓜、檳榔、甘草等各味藥材，分別粉碎，備用； (2)將白術(shù)、麥冬、厚樸、赤芍、黃芩加6-9倍重量的體積濃度為65-75%的乙醇，回流 提取3次，每次8-15小時，過濾，合并濾液，減壓蒸餾除去乙醇，并濃縮至60°C相對密度為 1. 15-1. 20,即為醇提濃縮液，備用； (3)將茯苓、澤瀉、大腹皮、陳皮、蒼術(shù)、木香、紫蘇葉、木通、川芎、燈芯草、木瓜、檳榔、甘 草加入8-11倍重量的純化水，回流煎煮3次，每次2-4小時，過濾，合并煎液，濃縮至60°C相 對密度為1. 15-1. 20,即為水提濃縮液，備用； (4)將醇提濃縮液與水提濃縮液合并，繼續(xù)濃縮至60°C相對密度為1. 30-1. 40的稠膏， 即為中藥浸膏，備用； (5)將中藥浸膏添加適當(dāng)?shù)妮o料，利用現(xiàn)代通用的中藥制劑技術(shù)制成臨床需要的成品 制劑。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種治療肝硬化、肝腹水的中藥制劑，其特征在于，所述中藥 制劑可以制成膠囊劑、片劑、丸劑、顆粒劑、散劑、糖漿劑和口服液。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種治療肝硬化、肝腹水的中藥制劑及其制備工藝，涉及中醫(yī)技術(shù)領(lǐng)域。其由如下原料制得：茯苓、澤瀉、白術(shù)、麥冬、大腹皮、厚樸、陳皮、蒼術(shù)、木香、紫蘇葉、木通、川芎、赤芍、燈心草、黃芩、木瓜、檳榔、甘草。本發(fā)明中藥制劑在治療肝硬化、肝腹水方面具有效果好、標(biāo)本兼治、調(diào)治結(jié)合的技術(shù)優(yōu)勢，并且其加工工藝具有成本低、制劑藥效穩(wěn)定、易于推廣應(yīng)用的優(yōu)勢。
【IPC分類】A61K36-8968, A61P1-16
【公開號】CN104524167
【申請?zhí)枴緾N201410789405
【發(fā)明人】孟祥娟
【申請人】崔合芳
【公開日】2015年4月22日
【申請日】2014年12月19日