用于抑制肌成束蛋白的方法
【專利說明】
[0001] 相關(guān)申請的奪叉引用
[0002] 本申請要求2012年8月22日遞交的第61/692177號美國臨時專利申請和2013 年3月12日遞交的第61/778015號美國臨時專利申請的權(quán)益，這兩件申請的全部公開內(nèi)容 在此通過引用并入文中。
[0003] 政府基金
[0004] 本文所述的技術(shù)是用來自國立衛(wèi)生研宄院資助號ROl CA136837的基金來開發(fā)的。 美國政府擁有該技術(shù)的一定權(quán)利。
技術(shù)領(lǐng)域
[0005] 本技術(shù)總體涉及用于治療或預(yù)防癌癥的方法。
【背景技術(shù)】
[0006] 近年來，在癌癥的治療中，特別是靶向治療劑的開發(fā)已經(jīng)取得進(jìn)展。然而，在腫瘤 轉(zhuǎn)移的治療中只有非常小的進(jìn)步，腫瘤轉(zhuǎn)移仍然是癌癥患者死亡的主要原因。腫瘤轉(zhuǎn)移是 90%的所有癌癥死亡的原因（1，2)。轉(zhuǎn)移是多階段的過程，其中，原發(fā)腫瘤從其原發(fā)位點向 繼發(fā)組織和器官中擴(kuò)散（3-5)。這個轉(zhuǎn)移過程對于這類細(xì)胞具有選擇性：該細(xì)胞順利完成 細(xì)胞迀移、侵染、栓塞、在循環(huán)中存活、在遠(yuǎn)處毛細(xì)血管床中滯留和外滲進(jìn)入并在實質(zhì)性器 官內(nèi)增殖。這些階段的任何一個失敗可以阻止整個轉(zhuǎn)移過程。由于腫瘤擴(kuò)散是多數(shù)癌癥患 者死亡的原因，故存在開發(fā)抑制腫瘤轉(zhuǎn)移的治療劑的需求。
[0007] 大多數(shù)對于轉(zhuǎn)移癌癥的目前治療的目的是殺死或停止主要癌細(xì)胞的生長（6-8)。 雖然腫瘤細(xì)胞的迀移和侵染是腫瘤轉(zhuǎn)移過程中的關(guān)鍵步驟（9-12)，但是腫瘤細(xì)胞迀移的抑 制劑目前不可用來治療轉(zhuǎn)移癌癥。因此，理想的是開發(fā)靶向腫瘤細(xì)胞迀移的小分子抑制劑。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 本技術(shù)提供了在有需要的對象中治療由肌成束蛋白的活性介導(dǎo)的病癥或障礙的 方法，該方法包括向?qū)ο笫┯弥委熡行Я康闹辽僖环N式I-a、式I-b、式II或式III的化合 物、或它們的互變異構(gòu)體，和/或如本文所述的它們的藥學(xué)上可接受的鹽。
[0009] 在一個方面，本技術(shù)提供了在有需要的對象中治療由肌成束蛋白的活性介導(dǎo)的病 癥或障礙的方法，該方法包括向?qū)ο笫┯弥委熡行Я康闹辽僖环N化合物或組合物，該組合 物包括有效量的至少一種式I-a或式I-b的化合物
[0010]
【主權(quán)項】
1. 一種在有需要的對象中治療由肌成束蛋白的活性介導(dǎo)的病癥或障礙的方法，所述方 法包括向所述對象施用治療有效量的至少一種式I-a或式I-b的化合物
或它們的互變異構(gòu)體，和/或它們的藥學(xué)上可接受的鹽，其中 Q1和Q 2獨立地為苯基、5元雜芳基或6元雜芳基，且在式I-a中Q 1和Q 2稠合在一起； Q3為5元不飽和環(huán)或6元不飽和環(huán)，其中（1)在Y 1和Y 2之間的鍵為雙鍵，且在Y 3和Y 2 之間的鍵為單鍵，或（2)在Y1和Y 2之間的鍵為單鍵，且在Y 3和Y 2之間的鍵為雙鍵，其中在 式I-b中Q3和Q 2稠合； s為O或1 ; t為1或2 ; Y1、Y3和Y 5獨立地為C或N ;Y 2、Y4和Y 6獨立地為CH、CR 3或N ;條件是Y \ Y2、Y3、Y4、Y5 和Y6中的至多四個為N ; R1為苯基、5元雜芳基或6元雜芳基，其中所述苯基、5元雜芳基或6元雜芳基可選地被 1個至3個R6取代； R和R4中的一者不存在或為氫、鹵基或低級烷基（優(yōu)選甲基或乙基），R和R4中的另一 個為 L2-R5或 L LR5;或 R 不存在且 R4為-(CH 2) j-Rn;R 11 選自-OH、-OR 7、-SH、-SR7、-NRltlR' 氰基、硝基、-C0H、-COR 7、-C02H、-C02R7、-CONRiciR' -OCOR7、-OCO2R' -OCONRiciR' -NRiciCOR' -N R10CO2R' -SOR7、-SO2R7、-SO2NR iciR1?和-NR iciSO2R7; X1 選自 OR 8、NHR8和 SR8; X2選自0、NR8和S ; L1 選自-(C (R 8) 2)廠、-(C (R8) 2) ,-C (0) - (C (R8) 2) r-、- (C (R8) 2) ,-C (0) N (R8) - (C (R8) 2) r-、- (C (R8) 2) q-N (R8) C (0) - (C (R8) 2) r-、- (C (R8)上-N (R8) S (0) 2- (C (R8) 2) r-、- (CH2) fS (0) 2N (R8)- (CH2)廠、-S-、和-NR8-; j為1、2或3 ; q為〇或1 ; r為0或1 ; L2選自共價鍵、-C (0) N (R 8) -、-N (R8) C (0) -、-N (R8) S (0) 2-和-S (0) 2N (R8)-; L3為=NC(O)-或=NS(O) 2_ ; 每個R3獨立地選自低級烷基（優(yōu)選甲基或乙基）和鹵基； R5為苯基、5元雜芳基、6元雜芳基、5元雜環(huán)烷基或6元雜環(huán)烷基；其中所述苯基、5元 雜芳基或6元雜芳基可選地被1個至4個R2取代，其中每個R2獨立地選自低級烷基、低級鹵 代烷基、-OH、-OR7、-SH、-SR7、-NR1V?、鹵基、氰基、硝基、-COH、-COR 7、-C02H、-C02R7、-CONRiciR 1 0、-OCOR7、-OCO2R7、-OCONRiciR 1?、-NRiciCOR1?、-NRiciCO2R 1?、-SOR7、-SO2R7、-SO2NR iciR1?和-NR iciSO2R7; 每個R6獨立地選自鹵基和可選地被1至3個鹵基取代的低級烷基（優(yōu)選甲基或乙基）； 或在苯環(huán)上兩個相鄰的R6和所述苯環(huán)稠合形成5元環(huán)烷基、6元環(huán)烷基、5元雜環(huán)烷基或6 元雜環(huán)烷基； R7為低級烷基（優(yōu)選甲基或乙基）； R8為氫或低級烷基（優(yōu)選甲基或乙基）；及 每個Rltl獨立地為氫或低級烷基（優(yōu)選甲基或乙基），或兩個R 1(1連同連接在其上的原 子一起形成4元環(huán)至6元環(huán)。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述化合物為式I-c或式I-d的化合物
或它們的互變異構(gòu)體，和/或它們的藥學(xué)上可接受的鹽，其中 R1為苯基、5元雜芳基或6元雜芳基；其中所述苯基、5元雜芳基或6元雜芳基可選地被 1個至3個R 6取代； R2選自低級烷基、低級鹵代烷基、-。!!、-(?'^礦~-順"叭鹵基~氰基~硝基廠⑶!!、 -COR7, -CO2H, -CO2R7, -CONR10Ri0 , -OCOR7, -OCO2R7, -〇CONR10R10, -NRl0COR10, -NR10CO2R10, -SOR7, -SO2R 7、-SO2NRiqRici和-NR iqSO2R7; 每個R3獨立地選自低級烷基和齒基； m 為 0、1、2 或 3 ; η 為 0、1、2、3 或 4 ; X1 選自 OR 8、NHR8和 SR8; X2選自0、NR8和S ; L1 為-S-、-0-或-NR8-; L2選自-C (0) N (R 8) -、-N (R8) C (0) -、-N (R8) S (0) 2-和-S (0) 2N (R8)-; L3為=NC(O)-或=NS(O) 2_ ; 每個R6獨立地選自鹵基和可選地被1至3個鹵基取代的低級烷基； R7為低級烷基； R8為氫或低級烷基；及 每個Rltl獨立地為氫或低級烷基，或兩個R 1(1連同連接在其上的原子一起形成4元環(huán)至 6元環(huán)。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述化合物為式I-e或式I-f的化合物
或它們的互變異構(gòu)體，和/或它們的藥學(xué)上可接受的鹽。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述化合物為式I-g或式I-h的化合物
或它們的互變異構(gòu)體，和/或它們的藥學(xué)上可接受的鹽。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述化合物選自 nl
或它們的互變異構(gòu)體，和/或它們的藥學(xué)上可接受的鹽， 其中，Y為N或CR，R為氫或低級烷基，η為0、1、2、3或4, u為1、2或3,夂!?1、!?2、!^、 L2、R5、R6和R 11如權(quán)利要求1中所限定。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1至3和5中任一項所述的方法，其中，R 1為被一個、兩個或三個選自 鹵基或低級烷基中的基團(tuán)取代的苯基。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1至3和5中任一項所述的方法，其中，R 1為三唑。
8. 根據(jù)權(quán)利要求2至4中任一項所述的方法，其中，