基苯磺酰胺； 5-(3-氯芐基）-1-(2-羥基乙基）-1!1-吡唑并[3,4-(1]嘧啶-4(5!1)-酮； 2-(4-氧代-1-(S，S，-二氧代-四氫噻吩-3-基）-IH-吡唑并[3, 4-d]嘧 啶-5 (4H)-基）-N-(3-(三氟甲基）苯基）乙酰胺； N- (4-氟芐基）-2- (4-氧代-I- (S，S-二氧代-四氫噻吩-3-基）-IH-吡唑并[3, 4-d] 嘧啶-5 (4H)-基）乙酰胺； N-(苯并[d] [1，3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基）-2-(4-氧代-1-(S，S-二氧代-四氫噻 吩-3-基）-IH-吡唑并[3, 4-d]嘧啶-5 (4H)-基）乙酰胺； N- (4-氯苯基）-2- (4-氧代-I- (S，S-二氧代-四氫噻吩-3-基）-IH-吡唑并[3, 4-d] 嘧啶-5 (4H)-基）乙酰胺； 5- (2- (2, 3- 二氛苯并[b] [1, 4] 二氧雜環(huán)己條_6-基）氧代乙基）(S, S- 二氧 代-四氫噻吩-3-基）-IH-吡唑并[3, 4-d]嘧啶-4 (5H)-酮； 5- (2- (2, 4-二甲基苯基）-2-氧代乙基）-I- (S，S-二氧代-四氫噻吩-3-基）-IH-吡 唑并[3, 4-d]嘧啶-4 (5H)-酮； 5_(2_(苯并[d] [1，3]二氧雜環(huán)戊條_5_基）_2_氧代乙基）-I-(S, S-二氧代-四氛噻 吩-3-基）-IH-吡唑并[3, 4-d]嘧啶-4 (5H)-酮； 5-(3, 4-二氯芐基）-1-鄰甲苯基-IH-吡唑并[3, 4-d]嘧啶-4 (5H)-酮； 5-(3, 4-二氯芐基）-1-(2,3-二甲基苯基）-IH-吡唑并[3, 4-d]嘧啶-4 (5H)-酮；及 5-(3, 4-二氯芐基）-1-(2,4-二甲基苯基）-IH-吡唑并[3, 4-d]嘧啶-4 (5H)-酮；或 它們的互變異構(gòu)體，和/或它們的藥學(xué)上可接受的鹽。
46. -種抑制肌成束蛋白表達(dá)和/或活性的方法，所述方法包括向細(xì)胞施用有效量的 肌成束蛋白抑制劑，從而抑制在所述細(xì)胞中肌成束蛋白的表達(dá)或活性，其中，所述肌成束蛋 白抑制劑為式II的化合物
或它的互變異構(gòu)體，和/或它們的藥學(xué)上可接受的鹽，其中 環(huán)A為5元雜芳基或5元雜環(huán)烷基； 爐和14獨(dú)立地選自（：、〇?8、隊(duì)順8、0和5，12和1 3獨(dú)立地為(：或1條件是11、12、13或14 中的至少一個(gè)為C，且W1J2J3或W4中的至少一個(gè)為N ;其中N中的一個(gè)可選地帶正電荷； R21和R22獨(dú)立地為苯基、5元雜芳基或6元雜芳基；其中所述苯基、5元雜芳基或6元雜 芳基可選地被1個(gè)至3個(gè)R 6取代； R23選自氫、低級(jí)烷基、苯基、低級(jí)烷基苯基、5元雜芳基和6元雜芳基；其中所述苯基、低 級(jí)烷基苯基、5元雜芳基或6元雜芳基可選地被1個(gè)至3個(gè)R6取代； 每個(gè)R6獨(dú)立地選自鹵基和可選地被1至3個(gè)鹵基取代的低級(jí)烷基； 每個(gè)R8獨(dú)立地為氫或低級(jí)烷基；及 =為單鍵或雙鍵，當(dāng)=為單鍵時(shí)，則R24為氫或低級(jí)烷基；當(dāng)=為雙鍵時(shí)， 則R24不存在。
47. 根據(jù)權(quán)利要求46所述的方法，其中，所述化合物為式V的化合物
或它們的互變異構(gòu)體，和/或它們的藥學(xué)上可接受的鹽。
48. 根據(jù)權(quán)利要求46或17所述的方法，其中，W4為S。
49. 根據(jù)權(quán)利要求46或47所述的方法，其中，R21為可選地被鹵基或烷基取代的苯基。
50. 根據(jù)權(quán)利要求46或47所述的方法，其中，R22為可選地被鹵基或烷基取代的苯基。
51. 根據(jù)權(quán)利要求46或47所述的方法，其中，R21和R22為苯基。
52. 根據(jù)權(quán)利要求46或47所述的方法，其中，R23為甲基、苯基或芐基。
53. 根據(jù)權(quán)利要求46或47所述的方法，其中 R21和R22為苯基； R23為甲基、苯基或芐基；及 W4 為 S。
54. 根據(jù)權(quán)利要求46所述的方法，其中，所述化合物選自 (Z)-N-(2, 3-二苯基-1,2, 4-噻二唑-5 (2H)-亞基）甲胺； N-甲基-2, 3-二苯基1，2, 4-噻二唑鑰-5-胺； N-芐基-2, 3-二苯基-1，2, 4-噻二唑鑰-5-胺；及 N-苯基-2, 3-二苯基-1，2, 4-噻二唑鑰-5-胺； 或互變異構(gòu)體，和/或它們的藥學(xué)上可接受的鹽。
55. -種抑制肌成束蛋白表達(dá)和/或活性的方法，所述方法包括向細(xì)胞施用有效量的 肌成束蛋白抑制劑，從而抑制在所述細(xì)胞中肌成束蛋白的表達(dá)或活性，其中，所述肌成束蛋 白抑制劑為式ΠΙ的化合物 或互變異構(gòu)體，和/或它IUtW約子工Kli安叉共個(gè) R3ci選自低級(jí)烷基、可選地被苯基取代的低級(jí)烯基、可選地被1個(gè)或2個(gè)獨(dú)立地選自硝 基和鹵基的取代基取代的苯基； R31選自低級(jí)鹵代烷基、-OH、-OR9、-SH、-SR' -NRiqRiq、鹵基、氰基、硝基、-COH、-COR7、-CO 2H、-C02R7、-CONRiciR' -OCOR7、-0C02R7、-OCONRiciR' -SO2NRiciRici和-NR 10SO2R7; P為〇、1或2 ; X3°為 C( = 0)或 S(O) 2; R7為低級(jí)烷基； R9為苯基；及 每個(gè)Rltl獨(dú)立地為氫或低級(jí)烷基，或兩個(gè)R 1(1連同連接在其上的原子一起形成環(huán)。
56. 根據(jù)權(quán)利要求55所述的方法，其中，R 3(1為低級(jí)烷基。
57. 根據(jù)權(quán)利要求55所述的方法，其中，R 3(1為可選地被苯基取代的低級(jí)烯基。
58. 根據(jù)權(quán)利要求55所述的方法，其中，R 3(1為可選地被一個(gè)或兩個(gè)選自硝基和鹵基的 取代基取代的苯基。
59. 根據(jù)權(quán)利要求55所述的方法，其中，X 3(1為C( = 0)，且R 3(1為低級(jí)烷基或可選地被 苯基取代的低級(jí)烯基。
60. 根據(jù)權(quán)利要求55所述的方法，其中，X 3(1為S (0) 2且R3(1為被一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立地為硝 基或齒基的取代基取代的苯基。
61. 根據(jù)權(quán)利要求55所述的方法，其中，所述化合物選自 2-氯-N- (6-氯苯并[d]噻唑-2-基）-5-硝基苯磺酰胺， 3_氯-N-(6-苯氧基苯并[d]噻挫-2-基）苯磺酰胺， N- (6-氟苯并[d]噻唑-2-基）-3-硝基苯磺酰胺， 2, 3-二氯-N-(6-氟苯并[d]噻唑-2-基）苯磺酰胺， N-(6-氯苯并[d]噻唑-2-基）乙酰胺，及 N-(苯并[d]噻唑-2-基）肉桂酰胺， 或互變異構(gòu)體，和/或它們的藥學(xué)上可接受的鹽。
62. 根據(jù)權(quán)利要求33至61中任一項(xiàng)所述的方法，其中，所述細(xì)胞為在動(dòng)物內(nèi)的細(xì)胞或 所述細(xì)胞已經(jīng)從動(dòng)物中取出。
63. 根據(jù)權(quán)利要求62所述的方法，其中，所述動(dòng)物為人。
64. 根據(jù)權(quán)利要求63所述的方法，其中，所述人患有疾病或病癥。
65. 根據(jù)權(quán)利要求64所述的方法，其中，所述疾病或病癥為轉(zhuǎn)移癌癥、神經(jīng)元障礙、神 經(jīng)元變性、炎性病癥、病毒感染、細(xì)菌感染、淋巴增生、霍奇金病或局部缺血有關(guān)的組織損 傷。
66. 根據(jù)權(quán)利要求65所述的方法，其中，所述疾病或病癥為轉(zhuǎn)移癌癥。
67. 根據(jù)權(quán)利要求66所述的方法，其中，所述癌癥為癌、淋巴瘤、肉瘤、黑色素瘤、星形 細(xì)胞瘤、間皮瘤細(xì)胞、卵巢癌、結(jié)腸癌、胰腺癌、食道癌、胃癌、肺癌、泌尿癌、膀胱癌、乳腺癌 癥、胃癌癥、白血病、肺癌癥、結(jié)腸癌癥、中樞神經(jīng)系統(tǒng)癌癥、黑色素瘤、卵巢癌癥、腎癌癥或 前列腺癌癥。
【專利摘要】本發(fā)明提供了在有需要的對(duì)象中用于治療由肌成束蛋白的活性介導(dǎo)的病癥或障礙的組合物和方法，該方法包括向?qū)ο笫┯弥委熡行Я康闹辽僖环N式I-a至式I-n中的任一種、式II、式II-a、式II-b或式III的化合物、或它們的藥學(xué)上可接受的鹽。
【IPC分類】A61P35-04, A61P35-00
【公開號(hào)】CN104736202
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201380055065
【發(fā)明人】黃新云, 克里斯蒂·永·舒爾
【申請(qǐng)人】康奈爾大學(xué), 諾維塔制藥有限公司
【公開日】2015年6月24日
【申請(qǐng)日】2013年8月21日
【公告號(hào)】CA2881554A1, EP2888010A2, US20140080843, WO2014031732A2, WO2014031732A3