用于立即和延長釋放的組合物的制作方法
【專利說明】用于立即和延長釋放的組合物 發(fā)明領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及快速溶解藥物組合物，所述藥物組合物包含用于立即釋放的活性成分 并且還包含含有用于控制釋放的活性成分的控制釋放劑型，涉及制備它們的方法并且涉及 它們在治療和預防哺乳動物，特別是人中疾病的用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 設(shè)計為在口腔中立即釋放活性成分的快速溶解藥物劑型是公知的并且可以用 于遞送范圍廣泛的藥物（Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems, 21(6) :433-475(2004) ;Seager H. (1998)，J.Phar. Pharmacol 50 :375-382 ;Bandari 等人 (January 2008)，Asian Journal of Pharmaceutics 2-11)〇
[0003] 在快速溶解劑型中，藥物物理存留在由載體材料，例如，甘露醇和魚膠（EP I 501 534 ;EP 1 165 053)，改性淀粉（US 6, 509, 040)，與氨基酸組合的普魯蘭（EP 1 803 446)， 與山梨糖醇組合的麥芽糖糊精（US 2004/0228919)，果聚糖（W0 2011/120904)或菊糖（TO 2011/120903)組成的基質(zhì)中。為了制備快速溶解劑型，可以將藥物和載體材料的溶液、混懸 液或分散液填充入泡腔（blister cavities)中，冷凍并隨后凍干。
[0004] 包含要以控制的方式釋放的活性成分的控制釋放小球也是本領(lǐng)域中公知的并且 例如在 US 6,911，217，US 2009/0192228，EP 1 781 275,和 TO 2007/029087 中描述。這些 控制釋放珠典型地用在制藥工業(yè)中藥物（硬明膠）膠囊內(nèi)用于口服施用，并且可以通過多 種方法比如分層、擠出滾圓、制粒、熱熔擠出、噴霧干燥等制備。
[0005] 某些疾病和病癥需要一種藥物以導致立即釋放的方式施用而另一種藥物以導致 延長釋放的方式施用。當然，如果這兩種藥物能夠以一次單劑量單位施用，其以立即方式釋 放一種藥物并且以延長的方式釋放另一種，這將當然會是有利的。
[0006] 發(fā)明概沐
[0007] 本發(fā)明現(xiàn)在提供了一種制劑，所述制劑不僅包含存留在基質(zhì)中的用于立即釋放的 第一藥物，而且另外在所述基質(zhì)內(nèi)包含另一種存留的劑型，所述另一種劑型是包含用于延 長釋放的第二藥物的延長釋放珠。
[0008] 本發(fā)明因此提供一種單劑量單位藥物組合產(chǎn)品，所述產(chǎn)品包含凍干的、熔化型、快 速溶解或崩解制劑，所述制劑包含用于立即釋放（IR)的第一活性成分，其中所述快速溶解 制劑還包含延長釋放（ER)小球，所述延長釋放小球包含要以控制方式釋放的第二藥物活 性成分。延長釋放小球物理存留或嵌入快速溶解制劑的基質(zhì)中。
[0009] 所述快速溶解口服藥物組合物典型地是口服凍干產(chǎn)物（也稱為口服崩解片或口 服溶片），其包含用于立即釋放（IR)的第一活性成分并且還包含含有要以控制的方式釋放 的第二藥物活性成分的延長釋放（ER)小球。
[0010] 所述延長釋放小球可以通過本領(lǐng)域中已知的方法配制，所述方法比如分層、擠出 滾圓、制粒、熱熔擠出、噴霧干燥等。
[0011] 已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的組合物（在快速溶解制劑內(nèi)包含小球），允許實現(xiàn)很多出人意 料的和有益的技術(shù)效果：
[0012] ?第一和第二藥物（活性成分）的穩(wěn)定的釋放曲線，即與分別在IR制劑中僅包含 第一藥物和在ER制劑中僅包含第二藥物的分開的組合物中觀察到的那些類似、基本上相 同或相同的釋放曲線；
[0013] ?與沒有小球的組合物相比，相對高的抗張強度（即在三點彎曲測試中折斷片劑 所需的力）；
[0014] ?藥學可接受的和從消費者的角度看可接受的組合物總重量；
[0015] ?小于30秒的快速崩解/溶解時間；和
[0016] ?所述組合物可以通過凍干制備，對小球的延長釋放曲線僅有很小
[0017] 影響、基本上無影響或無影響。
[0018] 其中，相對高的抗張強度使得容易從其容器（典型地泡罩包裝（blister pack)) 移出所述組合物，而不崩解并且沒有在指間損壞劑型的風險。本發(fā)明的單位劑型可以典型 地以與常規(guī)壓制的片劑類似的方式操作，僅在與水性液體或與口內(nèi)唾液相接觸時發(fā)生崩 解。
[0019] 盡管有這樣的抗張強度，當與水性介質(zhì)或與唾液相接觸時，本發(fā)明的組合物快速 崩解，尤其是當口服時，所述組合物快速崩解。
[0020] 本發(fā)明的藥物組合物可以通過，例如在冷凍干燥過程中，從在溶液中包含第一活 性成分、一種或多種基質(zhì)形成劑和控制釋放珠（其還包含另外的第二活性成分）的液體制 劑升華溶劑（例如水）獲得。根據(jù)一個實施方案，將單位劑量量的液體制劑引入凹陷處并 隨后進行升華，從而獲得（升華后）單位劑型的藥物組合物，所述藥物組合物包含兩種活性 成分，一種用于立即釋放并且一種用于控制釋放。所述凹陷處可以是開放泡罩包裝的凹陷 處，并且接著升華步驟（并且因此在凹陷處形成組合物的固體單位劑型之后），密封膜或箔 覆蓋凹陷處，形成密封的泡罩包裝。
[0021] 尤其是，本發(fā)明涉及一種藥物組合物，所述藥物組合物包含：含有第一藥物活性成 分的開放基質(zhì)網(wǎng)絡(luò)；一種以上基質(zhì)形成劑；和含有第二藥物活性成分的控制釋放珠。
[0022] 本發(fā)明還涉及一種制備藥物組合物的方法，所述方法包括從包含第一藥物活性成 分，一種以上基質(zhì)形成劑，含有第二藥物活性成分的控制釋放小球和溶劑的液體制劑中升 華溶劑。
[0023] 本發(fā)明還涉及制備藥物組合物的方法，所述方法包括以下步驟：
[0024] (a)制備混合物，所述混合物包含第一活性成分、含有第二活性成分的控制釋放 珠、一種以上基質(zhì)形成劑和溶劑；
[0025] (b)冷凍所述溶液；
[0026] (C)從所述冷凍過的溶液升華溶劑，
[0027] 其中這樣獲得的藥物組合物在與標準化的水性介質(zhì)接觸后，在30秒內(nèi)崩解。
[0028] 本發(fā)明涉及在需要治療的受試者中治療膀胱過度活動癥、夜尿癥或其組合的方 法，所述方法包括向所述受試者施用治療有效量的組合物，其中第二活性成分是抗毒蕈堿 化合物。
[0029] 本發(fā)明涉及在需要治療的受試者中治療良性前列腺增生的方法，所述方法包括向 所述受試者施用治療有效量的組合物，其中第二活性成分是選擇性α阻斷劑。
[0030] 附圖簡沐
[0031] 圖Ia是本發(fā)明的單劑量單位藥物組合產(chǎn)品的圖示，所述產(chǎn)品包含凍干的、溶化型 的、快速溶解制劑，所述制劑包含用于立即釋放的第一活性成分，其中所述快速溶解制劑還 包含含有要以控制的方式釋放的第二藥物活性成分的延長釋放小球。
[0032] 圖Ib是用于本發(fā)明的延長釋放小球或珠的圖示并且其包含：
[0033] -1 :核心
[0034] -2:任選的內(nèi)部密封涂層
[0035] -3:內(nèi)部含藥層
[0036] _4 :任選的外部密封涂層
[0037] _5 :外部膜層和
[0038] -6 :任選的另外聚合物層。
[0039] 圖Ic是用于本發(fā)明的延長釋放小球或珠的圖示并且其包含含有藥物，賦形劑和 任選地控制釋放聚合物的核心。所述核心可以任選地用控制釋放聚合物涂覆。
[0040] 圖2是比較Detrusit〇r XL和托特羅定ER珠（顆粒）和根據(jù)實施例1的凍干產(chǎn) 物在pH 6. 8磷酸緩沖液中的溶出曲線的圖表，使用美國藥典（USP)儀器1(籃），100rpm。
[0041] 圖3是比較來自實施例2的劑型的第一活性成分（去氨加壓素）和第二活性成 分（托特羅定）在PH 6. 8磷酸緩沖液中的釋放的圖表，對于去氨加壓素，使用USP儀器 2 (衆(zhòng)），50rpm，并且對于托特羅定，使用USP儀器1 (籃），lOOrpm。
[0042] 圖4是比較來自實施例3的劑型的第一活性成分（去氨加壓素）和第二活性成 分（托特羅定）在PH 6. 8磷酸緩沖液中的釋放的圖表，對于去氨加壓素，使用USP儀器 2 (衆(zhòng)），50rpm，并且對于托特羅定，使用USP儀器1 (籃），lOOrpm。
[0043] 圖5是比較來自實施例4的劑型的第一活性成分（去氨加壓素）和第二活性成 分（托特羅定）在PH 6. 8磷酸緩沖液中的釋放的圖表，對于去氨加壓素，使用USP儀器 2 (衆(zhòng)），50rpm，并且對于托特羅定，使用USP儀器1 (籃），lOOrpm。
[0044] 圖6是比較來自實施例5的劑型的第一活性成分（去氨加壓素）和第二活性成分 (托特羅定）在PH 6. 8磷酸緩沖液中釋放的圖表，對于去氨加壓素，使用USP儀器2 (漿）， 50rpm，并且對于托特羅定，使用USP儀器1 (籃），lOOrpm。
[0045] 圖7是比較Detrusit〇r XL和托特羅定ER珠（顆粒）和根據(jù)實施例6的凍干產(chǎn) 物在pH 6. 8磷酸緩沖液中的溶出曲線的圖表，使用美國藥典（USP)儀器1(籃），100rpm。
[0046] 圖8是比較Detrusitolk XL和托特羅定ER珠（顆粒）和根據(jù)實施例7的凍干產(chǎn) 物在pH 6. 8磷酸緩沖液中的溶出曲線的圖表，使用美國藥典（USP)儀器1(籃），100rpm。
[0047] 圖9是比較Detmsitolu XL和托特羅定ER珠（顆粒）和根據(jù)實施例8的凍干產(chǎn) 物在pH 6. 8磷酸緩沖液中的溶出曲線的圖表，使用美國藥典（USP)儀器1(籃），100rpm。
[0048] 圖10是比較來自實施例9的劑型的第一活性成分（去氨加壓素）和第二活性成 分（托特羅定）在PH 6. 8磷酸緩沖液中的釋放的圖表，對于去氨加壓素，使用USP儀器 2 (衆(zhòng)），50rpm，并且對于托特羅定，使用USP儀器1 (籃），lOOrpm。
[0049] 圖11是比較來自實施例10的劑型的第一活性成分（去氨加壓素）和第二活性 成分（托特羅定）在PH 6. 8磷酸緩沖液中的釋放的圖表，對于去氨加壓素，使用USP儀器 2 (衆(zhòng)），50rpm，并且對于托特羅定，使用USP儀器I (籃），lOOrpm。
[0050] 圖12是比較來自實施例11的劑型的第一活性成分（去氨加壓素）和第二活性 成分（托特羅定）在PH 6. 8磷酸緩沖液中的釋放的圖表，對于去氨加壓素，使用USP儀器 2 (衆(zhòng)），50rpm，并且對于托特羅定，使用USP儀器1 (籃），lOOrpm。
[0051] 圖13是比較來自實施例12的劑型的第一活性成分（去氨加壓素）和第二活性 成分（托特羅定）在PH 6. 8磷酸緩沖液中的釋放的圖表，對于去氨加壓素，使用USP儀器 2 (衆(zhòng)），50rpm，并且對于托特羅定，使用USP儀器1 (籃），lOOrpm。
[0052] 圖14是比較來自實施例13的劑型的第一活性成分（去氨加壓素）和第二活性 成分（托特羅定）在PH 6. 8磷酸緩沖液中的釋放的圖表，對于去氨加壓素，使用USP儀器 2 (衆(zhòng)），50rpm，并且對于托特羅定，使用USP儀器1 (籃），lOOrprn。
[0053] 圖15是比較來自實施例14的劑型的第一活性成分（去氨加壓素）和第二活性 成分（托特羅定）在PH 6. 8磷酸緩沖液中的釋放的圖表，對于去氨加壓素，使用USP儀器 2 (衆(zhòng)），50rpm，并且對于托特羅定，使用USP儀器1 (籃），lOOrprn。
[0054] 發(fā)明詳沐
[0055] 本發(fā)明的目的是提供一種劑型，所述劑型包含兩種活性成分，其中一個要以立即 的方式釋放而一個要以控制的方式釋放。
[0056] 本發(fā)明現(xiàn)在提供一種新的口分散劑型，所述口分散劑型包含兩種藥物（活性成 分）。所述藥物中的一種以立即的方式釋放，另一種以控制的方式釋放。所述劑型是快速溶 解劑型，比如，但不限于熔融狀或凍干的單位。以控制的方式釋放的藥物包含在小球（珠） 內(nèi)，所述小球（珠）又包含在快速溶解制劑內(nèi)。盡管在快速溶解劑型內(nèi)存在所述小球，但 是所述組合物是穩(wěn)定的，整個組合物的重量是藥學可接受的和從消費者的角度看是可接受 的，并且快速溶解劑型的口溶解時間仍然是快的。
[0057] 術(shù)語"藥物"，"活性成分"或"藥物活性成分"在本文中將交替使用。
[0058] 術(shù)語"藥物組合物"和"組合物"在本文中交替使用，是指本發(fā)明的藥物組合物。
[0059] 術(shù)語"控制釋放小球"或"小球"或"控制釋放珠"或"珠"或"控制釋放顆粒"或 "顆粒"在本文中將交替使用。
[0060] 控制釋放珠可以通過本領(lǐng)域中已知的多種方法制備，比如分層、擠出滾圓、制粒、 熱熔擠出、噴霧干燥等，其中第二活性成分與釋放控制劑混合和/或被釋放控制劑涂覆。
[0061] 當控制釋放珠通過分層制備時，所述控制釋放珠典型地含有選自可溶于水的核 心，不溶于水的核心和遇水膨脹的核心的無藥物活性的核心1，所述核心涂覆有內(nèi)部含藥層 3和控制藥物從內(nèi)層釋放的外部膜層5。
[0062] 一些控制釋放珠在惰性核心1和內(nèi)部含藥層3之間還包含由選自基本上不溶于水 的聚合物和基本上可溶于水的聚合物的聚合物制成的"密封涂層" 2。
[0063] 一些控制釋放珠在內(nèi)部含藥層3和外部膜層5之間還包含由選自基本上不溶于水 的聚合物和基本上可溶于水的聚合物的聚合物制成的"密封涂層" 4。
[0064] 所述控制釋放珠在外部膜層5上還可以含有另外的聚合物層6。
[0065] 本發(fā)明的目的是提供控制釋放珠，其藥物釋放曲線不受凍干顯著影響，因此使得 能夠在本發(fā)明的凍干的劑型內(nèi)使用這些珠。
[0066] 所述核心典型地由可溶于水的、不溶于水的或遇水膨脹的材料制成，并且可以由 常規(guī)用作核心的任何材料或可以制成珠或小球的任何其他藥用的、可溶于水的、不溶于水 的或遇水膨脹的材料組成。例如，所述核心可以是蔗糖/淀粉的球（糖球NF)、蔗糖晶體、玻 璃或微晶纖維素。尤其是，所述核心可以是可溶于水的糖球或遇水膨脹的微晶纖維素核心。 例如所述核心可以通過將賦形劑比如微晶纖維素和乳糖擠出并接著干燥擠出物來制備。
[0067] 位于⑴核心1和內(nèi)部含藥層3之間和/或（ii)內(nèi)部含藥層3和外部膜層5之 間（以控制水穿透入核心）的任選的密封涂層2和4中的基本上不溶于水的聚合物通常是 "GI不溶的"（GI =胃腸）或"GI部分不溶的"膜形成聚合物。這種聚合物的非限制實例是 乙基纖維素，醋酸纖維素，醋酸丁酸纖維素，聚甲基丙烯酸酯比如丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸 甲酯共聚物（Eudragi產(chǎn)NE 30D)和異丁烯酸銨共聚物類型A和B(Eudragit?RL 30D和 RS 30D)，聚硅酮彈性體及其兩種以上的混合物。在一個特定實施方案中，內(nèi)部密封涂層2 的基本上不溶于水的聚合物包含乙基纖維素。有時，與所述聚合物一起使用一種以上增塑 劑。增塑劑的非限制實例包括癸二酸二丁酯，丙二醇，檸檬酸三乙酯，檸檬酸三丁酯，蓖麻 油，乙?；膯嗡岣视王ィ阴；鶛幟仕崛阴ィ阴幟仕岫□?，鄰苯二甲酸二乙酯，苯二 甲酸二丁酯，三醋精，中-鏈甘油三酯比如分餾椰子油等。
[0068] 任選的密封涂層2和4中的可溶于水的聚合物可以選自親水聚合物，比如聚乙烯 吡咯烷酮（PVP)，聚亞烷基