二醇比如聚乙二醇，明膠，聚乙烯醇，淀粉及其衍生物，纖維素衍 生物，比如羥丙基甲基纖維素（HPMC)，羥丙基纖維素，羧甲基纖維素，甲基纖維素，乙基纖維 素，羥乙基纖維素，羧乙基纖維素，羧甲基羥乙基纖維素，丙烯酸聚合物，聚甲基丙烯酸酯及 其兩種以上的混合物。
[0069] 含有（第二）活性成分的內層3可以由活性成分（藥物）構成，有或沒有作為粘 合劑的聚合物。當使用時，所述粘合劑通常是親水的并且可以是可溶于水的或不溶于水的。 要用于含活性藥物的內層中的聚合物的非限制實例是親水的聚合物，比如聚乙烯吡咯烷酮 (PVP)，聚亞烷基二醇比如聚乙二醇，明膠，聚乙烯醇，淀粉及其衍生物，纖維素衍生物，比如 羥丙基甲基纖維素（HPMC)，羥丙基纖維素，羧甲基纖維素，甲基纖維素，乙基纖維素，羥乙基 纖維素，羧乙基纖維素，羧甲基羥乙基纖維素，丙烯酸聚合物，聚甲基丙烯酸酯及其兩種以 上的混合物。在一個特定實施方案中，所述內部含藥層3包含羥丙基甲基纖維素作為粘合 劑。內層中藥物與親水聚合物的比例通常在1 :5至10 :l(w/w)的范圍內。
[0070] 在用于控制藥物釋放的外部膜層5中使用的合適的聚合物可以選自不溶于水的 聚合物或具有依賴于PH的可溶性的聚合物，比如，例如，乙基纖維素，鄰苯二甲酸羥丙基甲 基纖維素，鄰苯二甲酸醋酸纖維素，偏苯三酸醋酸纖維素，聚甲基丙烯酸酯，或其混合物，所 述聚合物任選地與增塑劑（比如上文提及的那些）組合。任選地，除了上述聚合物之外，所 述控制釋放層包含具有不同溶解度特性的另一種物質，以調節(jié)滲透性并從而調節(jié)第二藥物 的釋放速率?？梢耘c例如，乙基纖維素一起用作改性劑的示例性聚合物包括：HPMC，羥乙基 纖維素，羥丙基纖維素，甲基纖維素，羧甲基纖維素，聚乙二醇，聚乙烯吡咯烷酮（PVP)，聚乙 烯醇，具有依賴于PH的溶解度的聚合物，比如鄰苯二甲酸醋酸纖維素或異丁烯酸銨共聚物 和甲基丙烯酸共聚物，或其混合物。添加劑比如蔗糖、乳糖，醫(yī)藥級表面活性劑及其兩種以 上的混合物也可以包括在控制釋放層中。在一個特定實施方案中，所述外部膜層5包含羥 丙基甲基纖維素（HPMC)和乙基纖維素的組合。
[0071] 用于外部膜層5上任選的另外的聚合物層6的合適的聚合物是可以提供腸溶和/ 或凍干保護功能的那些并且可以選自甲基丙烯酸共聚物，鄰苯二甲酸醋酸纖維素，丁酸醋 酸纖維素，鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素，琥珀酸羥丙基甲基醋酸纖維素，聚醋酸乙烯鄰苯 二甲酸酯，偏苯三酸醋酸纖維素，羧甲基乙基纖維素，蟲膠，纖維素醚（例如，乙基纖維素， 羥丙甲纖維素，羥丙纖維素），PVP，丙烯酸酯聚合物（例如，Eudragitu NE 30D，Eudragitu RL，Eudragit? RS)及其兩種以上的混合物。它們可以以溶液或分散液的形式涂覆在外部 膜層5上?？梢匀芜x地需要凍干保護功能以避免在凍干過程中外膜5的溶解。
[0072] 所述控制釋放珠通過以下步驟制備：
[0073] a)提供基本上可溶于水的，不溶于水的或遇水膨脹的材料的核心1單元；
[0074] b)任選地將聚合物的內部密封涂層2涂覆在所述核心1上；
[0075] c)將含有（第二）活性成分和任選地聚合物粘合劑的內層3涂覆在核心1或內部 密封涂層2上；
[0076] d)任選地將聚合物的外部密封涂層4涂覆在所述內層3上；
[0077] e)將有效控制活性成分釋放的外部膜層5涂覆在所述內層3或外部密封涂層4 上；和
[0078] f)任選地在所述外部膜層5上涂覆另外的聚合物層6。
[0079] 分層或涂覆操作優(yōu)選通過將各個層材料的溶液或分散液噴在核心上來進行，例如 在離心式涂布器，涂布盤，Granurex?轉子加工，或流化床涂布器中進行，優(yōu)選在流化床涂 布器中進行。
[0080] 在涂覆密封涂層和外層之后，可以通常在流化床系統(tǒng)或在盤式干燥器系統(tǒng)中，例 如通過加熱至約30-80°C的溫度達約60分鐘將珠"硬化（cure) "。
[0081] 在一個實施方案中，任選的內部密封涂層2的量構成最終珠組合物的約4%至約 15% (w/w) 〇
[0082] 在一個實施方案中，內部含藥層3的量構成最終珠組合物的約5%至約25% (w/ w) 〇
[0083] 在一個實施方案中，任選的外部密封涂層4的量構成最終珠組合物的約I %至約 25% (w/w) 〇
[0084] 在一個實施方案中，外部膜層5的量構成最終珠組合物的約25%至約55% (w/w)。
[0085] 在一個實施方案中，任選的額外聚合物6層的量構成最終珠組合物的約10%至約 35% (w/w) 〇
[0086] 當通過熱熔擠出獲得控制釋放小球時，使用已知的熱熔擠出設備擠出（第二）活 性成分和控制釋放賦形劑。將產(chǎn)生的擠出物研磨并過篩，獲得所需級分。任選地將所需粒 徑的干燥的顆粒用控制釋放聚合物涂覆。顆粒涂覆可以在適當?shù)耐扛苍O備中進行，所述涂 覆設備例如，離心式涂布器，涂覆盤，Gramirex1If子加工，流化床涂布器等。
[0087] 用于熱熔擠出的控制釋放賦形劑可以選自乙基纖維素，鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖 維素，鄰苯二甲酸醋酸纖維素，偏苯三酸醋酸纖維素，聚甲基丙烯酸酯，HPMC，羥乙基纖維 素，羥丙基纖維素，甲基纖維素，羧甲基纖維素，聚乙二醇，聚乙烯吡咯烷酮（PVP)，聚乙烯 醇，卡波姆，聚（丙交酯-共-乙交酯），聚氧乙烯，硬脂酸棕櫚酸甘油酯，二十二烷酸甘油酯 及其兩種以上的混合物，其任選地與增塑劑（比如上文提及的那些）合并。
[0088] 當通過噴霧干燥獲得控制釋放珠時，將（第二）活性成分和控制釋放聚合物溶解 或分散在介質中。將該溶液或分散液噴霧干燥并且任選地將產(chǎn)生的顆粒干燥并篩分，獲得 所需粒徑。
[0089] 用于噴霧干燥的控制釋放聚合物可以選自選自聚合物，比如，例如，乙基纖維素， 鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素，鄰苯二甲酸醋酸纖維素，偏苯三酸醋酸纖維素，聚甲基丙烯 酸酯，HPMC，羥乙基纖維素，羥丙基纖維素，甲基纖維素，羧甲基纖維素，聚乙二醇，聚乙烯吡 咯烷酮（PVP)，聚乙烯醇及其兩種以上的混合物，所述聚合物任選地與增塑劑（比如上文提 及的那些）組合。
[0090] 當通過制粒獲得控制釋放珠時，將（第二）活性成分與賦形劑干混并且使用粘合 劑溶液制粒。干燥顆粒并過篩以獲得所需級分。所需粒徑的干燥顆粒可以進一步用控制釋 放聚合物涂覆。備選地，將活性成分和控制釋放賦形劑干混并使用粘合劑溶液制粒。然后 將顆粒干燥并過篩，獲得所需級分?？梢匀芜x地將所需粒徑的干燥的顆粒用控制釋放聚合 物涂覆。
[0091] 制粒過程在制粒機中進行，比如，但不限于，快速拌和器制粒機，行星式拌和機，流 化床加工機，離心式制粒機等。顆粒的涂覆可以在適當?shù)耐扛苍O備中進行，所述設備比如離 心式涂布器，涂覆盤，Granurex?轉子加工，流化床涂布器等。
[0092] 用于制粒的控制釋放聚合物可以選自聚合物，比如，例如，乙基纖維素，鄰苯二甲 酸羥丙基甲基纖維素，鄰苯二甲酸醋酸纖維素，偏苯三酸醋酸纖維素，聚甲基丙烯酸酯， HPMC，羥乙基纖維素，羥丙基纖維素，甲基纖維素，羧甲基纖維素，聚乙二醇，聚乙烯吡咯烷 酮（PVP)，聚乙烯醇及其兩種以上的混合物，所述聚合物任選地與增塑劑（比如上文提及的 那些）組合。
[0093] 當通過擠出滾圓獲得控制釋放珠時，將（第二）活性成分，填料和任選地控制釋放 聚合物干混并且在制粒機比如快速混合制粒機，行星式拌和機，流化床加工機，離心式制粒 機等中制粒。然后將獲得的濕團塊擠出并滾圓，形成球狀顆粒。將球狀顆粒干燥并過篩，獲 得所需級分?？梢匀芜x地將所需粒徑的干燥的顆粒進一步用控制釋放聚合物涂覆。備選地， 將擠出的顆粒干燥并過篩，獲得所需級分?？梢匀芜x地將所需粒徑的干燥的顆粒進一步用 控制的聚合物涂覆。顆粒的涂覆在適當?shù)耐扛苍O備中進行，所述設備例如，離心式涂布器， 涂覆盤，Granurex1;轉子加工，流化床涂布器等。
[0094] 用于擠出滾圓的控制釋放聚合物可以選自聚合物，比如，例如，乙基纖維素，鄰苯 二甲酸羥丙基甲基纖維素，鄰苯二甲酸醋酸纖維素，偏苯三酸醋酸纖維素，聚甲基丙烯酸 酯，HPMC，羥乙基纖維素，羥丙基纖維素，甲基纖維素，羧甲基纖維素，聚乙二醇，聚乙烯吡咯 烷酮（PVP)，聚乙烯醇及其兩種以上的混合物，所述聚合物任選地與增塑劑（比如上文提及 的那些）組合。
[0095] 在一個實施方案中，用于本發(fā)明的珠的延長釋放曲線對用于制備本發(fā)明的藥物組 合物的凍干過程有抵抗力，即基本上不受用于制備本發(fā)明的藥物組合物的凍干過程影響。 [0096] 術語"基質"應該被理解為表示用于活性成分的固體載體介質。所述基質包含一 種以上賦形劑。形成所述基質的賦形劑在本文中也被稱為"基質形成劑"并且每種所述化 學劑作為"基質形成劑"。
[0097] 術語"開放基質網(wǎng)絡"應該被理解為包括可溶于水的或水分散性的載體材料（一 種或多種基質形成劑）的基質，所述基質具有到處分散的間隙。所述基質在與水性介質或 與唾液接觸后快速崩解。
[0098] 除非另有定義，說明書和權利要求中的百分數(shù)基于重量（重量％或《/?)。
[0099] 組合物中的基質形成劑可以是能夠形成可溶于水的或水分散性的載體材料的基 質的任何試劑?；|形成劑的非限制實例是果聚糖，菊糖，普魯蘭，海藻酸鈉，魚膠，極 限糊精（BLD)，改性淀粉，麥芽糖糊精（任選地與山梨糖醇組合），阿拉伯膠，羥丙基甲基纖 維素和/或果膠及其任意組合。在一個實施方案中，所述基質形成劑選自由以下組成的組： 果聚糖，菊糖，普魯蘭，阿拉伯膠，麥芽糖糊精，HPMC，海藻酸鈉、和它們的組合。
[0100] 果聚糖（也稱為發(fā)酵劑（leaven)，果聚糖（levulosan)，多聚果糖 (polyfructosan)，多聚果糖（polyfructose)和多聚果糖（polylevulan))是果糖，C 6H12O6 的聚合物。果聚糖是在果糖環(huán)之間具有β-(2_>6)連接的多糖（其中數(shù)字描述果糖環(huán)中連 接的碳原子并且β描述立體化學關系。果聚糖也已被描述為果聚糖（fructans)，其中D-呋 喃果糖苷單體單元之間的主要糖苷連接是β-(2->6)。果聚糖通常由微生物制造并且作為 高分子量化合物不存在于植物中。一些具有小于100, 〇〇〇道爾頓的分子量的低分子量果聚 糖可以存在于草中。
[0101] 本文使用的"果聚糖"應該被理解為包括源自任何來源的果聚糖，所述來 源比如但不限于印度滑刃線蟲（Aspergillus indicus)，雜色曲霉（Aspergilllus versicolor)，弱氧化醋桿菌（Acetobacter suboxydans)，無色桿菌屬（Achromobacter spp.)，放線菌（Actinomycenes sp.)，粘性放線菌（Actinomyces viscosus)，產(chǎn)氣桿 菌（Aerobacter aerogenes)，產(chǎn)果聚糖氣桿菌（Aerobacter levanicum)，薩氏曲霉 (Aspergillus sydowi)，褐球固氮菌（Azotobacter chroococcum)，多粘桿菌（Bacillus polymyxa)，地衣芽抱桿菌（Bacillus licheniformis)，浸麻芽抱桿菌（Bacillus macerans)，巨大芽抱桿菌（Bacillus megatherium)，糖化菌（Bacillus mesentericus)， 枯草桿菌（Bacillus subtilis)，痰唾纖小桿菌（Bacillus vulgates)，青枯雷爾氏菌 (Corynbacterium Iaevaniformans)，冰核活性細菌（Erwinia herbicola)，氧化葡萄糖 酸菌（Gluconobacter oxydans)，腸膜明串珠菌（Leuconostoc mesenteroides)，粘液牙 霉菌（Odontomyces viscosus)，玻璃植物桿菌（Phytobacterium vitrosum)，桃李植物單 胞菌（Phytomonas pruni)，螢光假單胞菌（Psuedomonas Fluorescens)，丁香假單胞菌 (Pseudomonas Syringae)，棲李假單胞菌（Pseudomonas prunicola)，願齒羅氏菌（Rothis dentocariosa)，基利恩沙雷氏菌（Serratia kiliensis)，牛鏈球菌（Steptococcus bovis)，變形鏈球菌（Steptococcus mutans)，鏈球菌屬唾液塊菌（Steptococcus salivarius)，野油菜黃單胞菌（Xanthomonas campestris)，桃李黃單胞菌（Xanthomonas pruni)，運動發(fā)酵單胞菌（Zymomonas mobilis)等。在一個具體實施方案中，果聚糖獲自發(fā) 酵單胞菌（Zymomonas)和芽胞桿菌（Bacillus)種。在一個更具體實施方案中，果聚糖獲自 運動發(fā)酵單胞菌（Zymomonas mobilis) 〇
[0102] 應該理解，也可以使用果聚糖的衍生物（例如WO 98/03184中描述的）來替代果 聚糖。
[0103] 菊糖是果糖，C6H12O6的聚合物，典型地具有末端葡萄糖。菊糖是在果糖環(huán)之間具有 β-(2->1)連接的多糖，其中數(shù)字描述連接的果糖環(huán)中碳原子并且β描述立體化學關系。 菊糖由很多類型的植物產(chǎn)生。
[0104] 本文使用的菊糖應該被理解為包括源自任何來源的菊糖，所述來源比如但不限于 含有高濃度菊糖的植物，所述植物包括，但不限于土木香（Elecampane) (Inula helenium); 蒲公英(Dandelion)(Taraxacum officinale)；山藥(Wild Yam)(Dioscorea spp.)； 菊芋(Jerusalem artichokes)(Helianthus tuberosus)；菊苣(Chicory)(Cichorium intybus);豆薯（Jicama) (Pachyrhizus erosus);牛蒡（Burdock) (Arctium lappa);洋蔥 (Onion) (Allium cepa);大蒜（Garlic) (Allium sativum);龍舌蘭（Agave) (Agave spp.); 雪蓮果（Yac0n) (Smallanthus sonchifolius spp.);和卡馬夏（Camas) (Camassia spp. ) 〇 在一個具體實施方案中，菊糖獲自菊苣（Cichorium intybus)。
[0105] -種以上第二基質形成劑可以存在于組合物中。用作第二基質形成劑的糖、糖醇、 單糖、二糖、三糖、多糖、蛋白、氨基酸、樹膠等的非限制實例，包括但不限于，甘露醇，海藻 糖，棉子糖，肌醇，普魯蘭，蔗糖，乳糖，右旋糖，赤蘚糖醇，木糖醇，乳糖醇，麥芽糖醇，異麥芽 酮糖醇（isomalt)，丙氨酸，精氨酸，蘇氨酸，甘氨酸，半胱氨酸，絲氨酸，組氨酸，纈氨酸，脯 氨酸，賴氨酸，天冬酰胺，谷氨酰胺，核糖，葡萄糖，半乳糖，果糖，麥芽糖，麥芽三糖，瓜爾膠， 黃原膠，黃蓍膠，硅酸鎂鋁，微晶纖維素，羧甲基纖維素鈉等。
[0106] 通常，制劑的其余部分（balance)可以是基質。因此基質的百分數(shù)可以達到 100%。根據(jù)本發(fā)明使用的第二基質形成劑的量范圍在約0至約30%之間