了之前討論的成分外，所述基質(zhì)還可以包括其他賦形劑（助劑，輔助試劑）如但 不限于填料、增稠劑、粘合劑、稀釋劑、潤(rùn)滑劑、pH調(diào)節(jié)劑、保護(hù)劑、增粘劑、芯吸劑（wicking agents)、非泡騰崩解劑、泡騰崩解劑、表面活性劑、抗氧化劑、潤(rùn)濕劑、著色劑、調(diào)味劑、掩味 劑、增甜劑、防腐劑等。
[0208] 在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物可通過(guò)從在溶劑中包含第一活性成分、一種 或多種基質(zhì)形成劑，控制釋放小球和任選地一種或多種第二基質(zhì)形成劑的液體制劑中升華 溶劑獲得。通常，該液體制劑被置于例如模具中，以使在升華后，在該模具內(nèi)通常以劑量單 位形成固體組合物。所述模具可以是開(kāi)口泡罩包裝，由此該固體劑量單位在之后被密封膜 或箔密封的該泡罩包裝的凹陷中形成。
[0209] 在一個(gè)實(shí)施方案中，所述方法包括將單位劑量量的所述制劑引入到開(kāi)口泡罩包裝 的凹陷中；然后升華所述制劑以在所述凹陷內(nèi)獲得固體劑型。
[0210] 所述升華可以通過(guò)冷凍干燥在溶劑中包含第一活性成分、一種或多種基質(zhì)形成 劑、控制釋放珠和任選地一種或多種第二基質(zhì)形成劑的液體制劑來(lái)進(jìn)行。在一個(gè)實(shí)施方案 中，所述溶劑是水。
[0211] 本發(fā)明因此公開(kāi)一種制備快速分散劑型的方法，所述方法通過(guò)凍干包含第一活性 成分、一種或多種基質(zhì)形成劑、控制釋放珠和任選地一種或多種第二基質(zhì)形成劑的組合的 溶液，混懸液，分散液或乳狀液來(lái)進(jìn)行。所述快速分散劑型含有第一活性成分、一種或多種 基質(zhì)形成劑、控制釋放珠和任選地一種或多種第二基質(zhì)形成劑的網(wǎng)絡(luò)，所述網(wǎng)絡(luò)通過(guò)從含 有這些組分的液體制劑升華溶劑來(lái)獲得。
[0212] 典型地，制備在溶劑中包含第一活性成分、一種或多種基質(zhì)形成劑、控制釋放珠和 任選地一種或多種第二基質(zhì)形成劑的初步制劑，接著升華。所述升華可以通過(guò)冷凍干燥所 述制劑來(lái)進(jìn)行。在制備快速分散劑型的過(guò)程中第二活性成分的早期溶解或釋放可以通過(guò) 減少液體組分和控制釋放珠之間的接觸時(shí)間來(lái)防止，所述時(shí)間例如為不大于45, 35, 25, 20， 15,或10分鐘，或不大于5分鐘的時(shí)期。
[0213] 在冷凍干燥步驟中，用在溶劑中包含第一活性成分、一種或多種基質(zhì)形成劑、控制 釋放珠和任意其它任選的一種或多種基質(zhì)形成劑的制劑（液體形式）填充模具。各個(gè)模具 典型地含有限定量的此種制劑以及限定量的第一活性成分和限定量的珠。在備選的實(shí)施方 案中，將控制釋放珠以所需量預(yù)填充入模具并任選地冷卻并冷凍，并且隨后將液體形式的 包含所述快速分散劑型的剩余組分的制劑加入模具中。然后例如通過(guò)將氣體冷卻介質(zhì)通過(guò) 模具將模具中的制劑冷凍。在所述制劑被冷凍后，將溶劑從中升華。所述升華在冷凍干燥 器中進(jìn)行。結(jié)果，由此形成一種或多種基質(zhì)形成劑與任選地包括在制劑中的一種或多種其 它基質(zhì)形成劑一起的開(kāi)放基質(zhì)網(wǎng)絡(luò)（攜帶第一活性成分和珠）。
[0214] 所述制劑在冷凍干燥工藝期間容納在模具中以產(chǎn)生任何期望形狀的固體形式。在 凍干之前，該模具可以被冷卻和冷凍（例如在快速冷凍管道中或在冷凍干燥器的擱板上）， 例如使用液氮或固體二氧化碳。在一個(gè)實(shí)施方案中，冷凍速率為〇. 1至2°c /分鐘。在另一 個(gè)實(shí)施方案中，冷凍速率為〇. 5至I. 5°C /分鐘。在還有的另一個(gè)實(shí)施方案中，冷凍速率為 10至260°C/分鐘。在另一個(gè)實(shí)施方案中，冷凍速率為20至260°C/分鐘。在另一個(gè)實(shí)施 方案中，冷凍速率為20至160 °C /分鐘。
[0215] 在凍干后，該冷凍干燥的組合物如果需要可以從模具移出或者儲(chǔ)存在其內(nèi)直至后 來(lái)使用。通常，每個(gè)模具被設(shè)計(jì)成生產(chǎn)組合物的單位劑型。如此獲得的組合物在接觸流體 后在至多30秒內(nèi)，通常在少于10秒內(nèi)快速分散和崩解。
[0216] 用于制備本發(fā)明組合物的溶劑典型地是水，但還可以任選地包含共溶劑（比如醇 例如叔丁醇）。
[0217] 制備本發(fā)明組合物所來(lái)自的液體制劑可以含有pH調(diào)節(jié)劑以調(diào)節(jié)其pH在2至10 的范圍內(nèi)，典型地在3. 5至9. 5或4. 5至8的范圍內(nèi)。檸檬酸和檸檬酸鈉可以用作pH調(diào)節(jié) 劑，但也可以使用其它，包括氫氧化鈉、碳酸鈉、鹽酸和蘋(píng)果酸。通過(guò)冷凍干燥或其它升華過(guò) 程將不去除不揮發(fā)的pH調(diào)節(jié)劑并且因此可能存在于最終的組合物中。
[0218] 所述模具在其內(nèi)可以包括一系列的圓筒形或其他形狀的凹陷，各個(gè)尺寸對(duì)應(yīng)于要 形成的劑型的期望尺寸。
[0219] 在一個(gè)實(shí)施方案中，所述模具是膜狀材料的板材中的凹陷。該膜狀材料可以包含 超過(guò)一個(gè)的凹陷。該膜狀材料可以類(lèi)似于在用于包裝口服片劑和相似藥物形式的傳統(tǒng)泡罩 包裝中采用的膜狀材料。例如，該膜狀材料可以由具有通過(guò)熱成型或冷成型形成的凹陷的 熱塑性材料制成。聚氯乙烯膜可以用作膜狀材料。也可以使用膜狀材料的層合體。 實(shí)施例
[0220] 進(jìn)一步在以下實(shí)施例中描述本發(fā)明，所述實(shí)施例不以任何方式意在限制所要求的 本發(fā)明的范圍。
[0221] 方法
[0222] 測(cè)試基質(zhì)崩解時(shí)間的方法
[0223] 本測(cè)試確定本發(fā)明組合物在水性介質(zhì)中的崩解時(shí)間，其也是它在唾液中的崩解時(shí) 間的指征。
[0224] 設(shè)備：Electrolab，型號(hào) ED2SAP0
[0225] 步驟：本方法按照 USP 31-NF 26 (總章，〈701> 崩解）和 Ph Eur. 1997 (2. 9. L 片 劑和膠囊的崩解）進(jìn)行。將水裝入燒杯中并使用水浴維持在37°C ±0.5°C。將劑型置于由 銅線制成的直徑約〇. 5mm(±0. 05mm)且長(zhǎng)度約15mm的沉子中。然后將沉子置于筐架組合 裝置的籃中，并啟動(dòng)儀器。以秒記錄崩解時(shí)間。
[0226] 測(cè)試第一活性成分立即釋放的溶出方法
[0227] 該測(cè)試確定第一活性成分在水性介質(zhì)中從本發(fā)明組合物的溶出（％)，其是第一 活性成分的釋放曲線的指征。
[0228] 設(shè)備：Varian，型號(hào) VK7025
[0229] 步驟：該方法按照USP 32-NF 27 (總章，〈711>溶出）進(jìn)行?；诮M合物中的活性 成分選擇溶出介質(zhì)（〇. IN HC1，磷酸鹽緩沖液pH 6. 8,醋酸鹽緩沖液pH 4. 5或水中0.5% SLS(月桂基磺酸鈉））?；诮M合物中的活性成分用適當(dāng)?shù)慕橘|(zhì)體積（500mL或900mL)填充 溶出碗并且使用水浴將介質(zhì)的溫度維持在37°C ±0. 5°C。使用的儀器是USP類(lèi)型II (漿） 并且設(shè)置為50rpm。在5min，lOmin，15min和30min取出樣品。酌情經(jīng)色譜或通過(guò)UV分析 樣品，并計(jì)算％釋放。
[0230] 用于測(cè)試第二活性成分延長(zhǎng)釋放的溶出方法
[0231] 該測(cè)試確定第二活性成分在水性介質(zhì)中從本發(fā)明組合物的溶出（％)，其是第二 活性成分釋放曲線的指征。
[0232] 設(shè)備：Varian，型號(hào) VK7025
[0233] 步驟：該方法按照USP 32-NF 27 (總章，〈711>溶出）進(jìn)行?；诮M合物中的活性 成分選擇溶出介質(zhì)（〇. IN HC1，磷酸鹽緩沖液pH 6. 8,醋酸鹽緩沖液pH 4. 5或水中0.5% SLS)。基于組合物中的活性成分用適當(dāng)?shù)慕橘|(zhì)體積（900mL)填充溶出碗并且使用水浴將介 質(zhì)溫度維持在37°C ±0.5°C。使用的儀器是USP類(lèi)型1(籃）并且設(shè)置為IOOrpm。在1小 時(shí)，2小時(shí)，3小時(shí)，5小時(shí)，7小時(shí)，9小時(shí)和12小時(shí)取出樣品。酌情經(jīng)色譜或通過(guò)UV分析樣 品，并計(jì)算％釋放。
[0234] 用于測(cè)量核心的粒徑的方法
[0235] 該測(cè)試使用標(biāo)準(zhǔn)篩（BSS，ASTM)確定核心的粒徑。該方法按照USP 35-NF 30 (總 章，〈786>通過(guò)分析篩分的粒徑分布評(píng)價(jià)）。將所研宄范圍內(nèi)的篩以上升的粗糙度在彼此頂 部堆疊，并且將核心小球/珠/顆粒置于頂部篩上。將篩窩（nest)進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)時(shí)長(zhǎng)的攪拌， 并且隨后精確確定保留在各個(gè)篩上的材料重量。
[0236] 實(shí)施例1
[0237] 托特羅定ER顆粒
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種藥物組合物，所述藥物組合物包含：含有第一藥物活性成分的開(kāi)放基質(zhì)網(wǎng)絡(luò)； 一種以上基質(zhì)形成劑；和含有第二藥物活性成分的控制釋放珠。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中所述一種以上基質(zhì)形成劑選自由以下組成 的組：果聚糖、菊糖、普魯蘭、HPMC、麥芽糖糊精、阿拉伯膠、海藻酸鈉和它們的組合。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的藥物組合物，其中所述開(kāi)放基質(zhì)網(wǎng)絡(luò)還包含甘露醇、海藻 糖和/或棉子糖。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1至3任一項(xiàng)所述的藥物組合物，所述藥物組合物在30秒內(nèi)溶解于標(biāo) 準(zhǔn)化的水性介質(zhì)中。
5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的藥物組合物，所述藥物組合物在10秒內(nèi)溶解于標(biāo)準(zhǔn)化的水性 介質(zhì)中。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1至5任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中所述第一藥物活性成分是醋酸 去氨加壓素。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1至6任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中所述控制釋放珠包含可溶于水 的、不溶于水的或遇水膨脹的惰性材料的核心（1)，所述核心具有 (i) 所述核心（1)上任選的基本上不溶于水的或基本上可溶于水的聚合物的內(nèi)部密封 涂層（2); (ii) 內(nèi)部含藥層（3)，所述內(nèi)部含藥層（3)覆蓋所述核心（1)或內(nèi)部密封涂層（2)并 且含有第二活性成分；和 (iii) 所述內(nèi)部含藥層（3)上的聚合物外部膜層（5)，所述膜層（5)有效用于所述第二 活性成分從所述內(nèi)部含藥層（3)的控制釋放。
8. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的藥物組合物，其中所述核心（1)是可溶于水的糖球。
9. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的藥物組合物，其中所述核心（1)是遇水膨脹的微晶纖維素核 心。
10. 根據(jù)權(quán)利要求7至9任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中所述內(nèi)部密封涂層（2)的量構(gòu) 成所述控制釋放珠的約4至約15% (w/w)。
11. 根據(jù)權(quán)利要求7至10任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中所述內(nèi)部含藥層（3)的量構(gòu) 成所述控制釋放珠的約5至約25% (w/w)。
12. 根據(jù)權(quán)利要求7至11任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中所述外部膜層（5)的量構(gòu)成 所述控制釋放珠的約25至約55% (w/w)。
13. 根據(jù)權(quán)利要求7至12任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中所述外部膜層（5)被另外的 具有依賴(lài)PH的滲透性的聚合物涂層（6)涂覆。
14. 根據(jù)權(quán)利要求7至13任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中所述內(nèi)部密封涂層（2)的所 述基本上不溶于水的聚合物包含乙基纖維素。
15. 根據(jù)權(quán)利要求7至14任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中所述內(nèi)部含藥層（3)包含羥 丙基甲基纖維素作為粘合劑。
16. 根據(jù)權(quán)利要求7至15任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中有效用于所述第二活性成分 的控制釋放的所述外部膜層（5)包含羥丙基甲基纖維素和乙基纖維素的組合。
17. 根據(jù)權(quán)利要求1至16任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中所述第二活性成分是抗毒蕈 堿化合物。
18. 根據(jù)權(quán)利要求17所述的藥物組合物，其中所述抗毒蕈堿化合物選自托特羅定、托 特羅定的5-羥甲基代謝物、托特羅定的（S)-對(duì)映異構(gòu)體、托特羅定的（S)-對(duì)映異構(gòu)體的 5_羥甲基代謝物、托特羅定的外消旋物、其前藥形式及其藥用鹽。
19. 根據(jù)權(quán)利要求18所述的藥物組合物，其中所述抗毒蕈堿化合物是托特羅定或其藥 用鹽。
20. 根據(jù)權(quán)利要求19所述的藥物組合物，其中所述抗毒蕈堿化合物是酒石酸托特羅 定。
21. 根據(jù)權(quán)利要求20所述的藥物組合物，其中在體外釋放的酒石酸托特羅定部分在1 小時(shí)后不超過(guò)約40%，在3小時(shí)后從約35至約85%，并且在7小時(shí)后不少于約65%。
22. 根據(jù)權(quán)利要求17至21任一項(xiàng)所述的藥物組合物，所述藥物組合物用于治療膀胱過(guò) 度活動(dòng)癥。
23. 根據(jù)權(quán)利要求17至21任一項(xiàng)所述的藥物組合物，所述藥物組合物用于治療伴有夜 尿癥的膀胱過(guò)度活動(dòng)癥。
24. 根據(jù)權(quán)利要求17至21任一項(xiàng)所述的藥物組合物，所述藥物組合物用于治療女性中 伴有夜尿癥的膀胱過(guò)度活動(dòng)癥。
25. 根據(jù)權(quán)利要求1至16任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中所述第二活性成分是選擇性 a-阻斷劑。
26. 根據(jù)權(quán)利要求25所述的藥物組合物，其中所述選擇性a-阻斷劑是坦洛新、其前藥 形式或其藥用鹽。
27. 根據(jù)權(quán)利要求1至26任一項(xiàng)所述的藥物組合物，所述藥物組合物是口服劑型形式。
28. 根據(jù)權(quán)利要求27所述的藥物組合物，所述藥物組合物適于舌下給藥。
29. 根據(jù)權(quán)利要求1至28任一項(xiàng)所述的藥物組合物，所述藥物組合物可通過(guò)以下步驟 獲得： a)在溶劑中將所述控制釋放珠與含有所述第一活性成分和一種以上基質(zhì)形成劑的液 體制劑混合，形成混合物； ai)使所述溶劑從所述混合物升華。
30. 根據(jù)權(quán)利要求29的藥物組合物，其中所述升華是通過(guò)冷凍干燥所述制劑進(jìn)行。
31. -種制備藥物組合物的方法，所述方法包括從液體制劑升華溶劑，所述液體制劑包 含第一藥物活性成分、一種以上基質(zhì)形成劑、包含第二藥物活性成分的控制釋放小球和溶 劑。
32. 根據(jù)權(quán)利要求31所述的方法，其中所述升華是通過(guò)冷凍干燥所述液體制劑進(jìn)行。
33. 根據(jù)權(quán)利要求31或32所述的方法，其中所述溶劑是水。
34. -種制備藥物組合物的方法，所述方法包括以下步驟： (a) 制備混合物，所述混合物包含：第一活性成分，含有第二活性成分的控制釋放珠， 一種以上基質(zhì)形成劑和溶劑； (b) 冷凍所述溶液； (c) 從所述冷凍的溶液升華所述溶劑， 其中這樣獲得的藥物組合物在與標(biāo)準(zhǔn)化的水性介質(zhì)接觸后，在30秒內(nèi)崩解。
35. 根據(jù)權(quán)利要求33所述的方法，其中所述組合物在與標(biāo)準(zhǔn)化的水性介質(zhì)接觸后，在 10秒內(nèi)崩解。
36. 根據(jù)權(quán)利要求31至35任一項(xiàng)所述的方法，其中所述組合物是根據(jù)權(quán)利要求1至 28任一項(xiàng)所述的組合物。
37. -種在有此需要的受試者中治療膀胱過(guò)度活動(dòng)癥、夜尿癥或它們的組合的方法，所 述方法包括向所述受試者施用治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求17-21任一項(xiàng)所述的組合物。
38. 根據(jù)權(quán)利要求37所述的方法，其中所述受試者是女性受試者。
39. 在有此需要的受試者中治療良性前列腺增生的方法，所述方法包括向所述受試者 施用治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求25-26任一項(xiàng)所述的組合物。
40. 根據(jù)權(quán)利要求39所述的方法，其中所述受試者是男性受試者。
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明涉及快速溶解藥物組合物，所述組合物包含用于立即釋放的活性成分并且還包含含有用于控制釋放的活性成分的控制釋放劑型。
【IPC分類(lèi)】A61K31-18, A61K31-137, A61K9-00, A61P13-00, A61K9-19, A61K9-50, A61K38-11
【公開(kāi)號(hào)】CN104797240
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201380060349
【發(fā)明人】瓦林德·阿胡賈, 拉詹·維爾馬, 烏梅什·維納亞克勞·巴拉巴德, 阿爾內(nèi)·哈格斯滕, 克里斯廷·萬(wàn)納貝里, 蘭巴布·布魯谷, 阿莫·維拉斯勞·索姆萬(wàn)希
【申請(qǐng)人】輝凌公司
【公開(kāi)日】2015年7月22日
【申請(qǐng)日】2013年11月21日
【公告號(hào)】CA2891365A1, EP2922525A1, WO2014079922A1