分布可產(chǎn)生治療有益效果，例如，改善的風(fēng)險(xiǎn)-收益曲線。
[0029] 用本發(fā)明的組合物遞送的活性成分的共同定位可用安得森多級(jí)撞擊器（Anderson CascadeImpactor) (ACI)與單獨(dú)活性成分顆粒的混合物比較。可將ACI跡線轉(zhuǎn)換為表示與 總遞送比較在各級(jí)的各API的比例。兩個(gè)跡線匹配到何種程度的單一數(shù)量表示可按兩個(gè)跡 線的相交面積除以兩個(gè)跡線的合并面積之比來計(jì)算（見圖1)。對(duì)于相同跡線，這取值為1， 對(duì)于沒有重疊的跡線，取值為0。在數(shù)學(xué)上其表示為 共同定位性能（%) =((AnB)的面積AAUB)的面積）*100 也可用以下計(jì)算分析ACI跡線，以確定API的共同定位： 共同定位=(跨z個(gè)級(jí)的總和（在級(jí)z上任何活性物質(zhì)的最小％沉積）/跨z個(gè)級(jí)的總 和（在級(jí)z上任何活性物質(zhì)的最大％沉積））*100 如果完全共同定位，則來自此分析的數(shù)值為100%，如果API落在完全不同的級(jí)上，則為 0%。通過ACI分析測(cè)定，本發(fā)明的組合物可具有大于70%的API共同定位，例如，大于75% 或大于80%。
[0030] 本發(fā)明的另一個(gè)益處是關(guān)于藥物組合物內(nèi)活性成分的溶解速率?；钚猿煞旨尤攵?組分顆粒可引起不同組分的連鎖釋放，因此，更快地開始一種或多種活性物質(zhì)的作用。這些 效應(yīng)有潛力增加具有不同溶解速率的兩種或更多種活性物質(zhì)協(xié)同作用的可能性。
[0031] 另外，多組分顆粒內(nèi)的活性物質(zhì)可包含低共熔組合物，由此熔融溫度低于任一純 化合物的熔融溫度。低共熔組合物在熔點(diǎn)、溶解度和化學(xué)穩(wěn)定性方面可表現(xiàn)得不同。
[0032] 在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，藥物組合物包含多組分顆粒，所述多組分顆粒包含 格隆溴銨和昔萘酸沙美特羅（GB-SX)、格隆溴銨和富馬酸福莫特羅（GB-FF)、噻托溴銨和昔 萘酸沙美特羅（TI0-SX)或噻托溴銨和富馬酸福莫特羅（TI0-FF)，其中組合物進(jìn)一步包含 選自氟替卡松、布地奈德、莫米松或環(huán)索奈德的糖皮質(zhì)類固醇的顆粒。
[0033] 在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，藥物組合物包含多組分顆粒，所述多組分顆粒包 含丙酸氟替卡松和昔萘酸沙美特羅（FP-SX)或布地奈德和富馬酸福莫特羅（BDS-FF)，其中 組合物進(jìn)一步包含選自格隆銨或噻托銨的長效毒蕈堿型拮抗劑（LAMA)的顆粒。
[0034] 在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，藥物組合物包含多組分顆粒，所述多組分顆粒包 含丙酸氟替卡松和格隆溴銨（FP-GB)或布地奈德和格隆溴銨（BDS-GB)，其中組合物進(jìn)一步 包含選自沙美特羅或福莫特羅的長效02腎上腺素能受體激動(dòng)劑（LABA)的顆粒。
[0035] 發(fā)明詳述 本發(fā)明提供藥物組合物，所述藥物組合物包含多組分顆粒（MCP)和至少一種添加活性 劑的顆粒。本發(fā)明的多組分顆粒包含至少兩種藥理活性成分或其前體。該兩種藥理活性成 分可選自不同種類藥劑。兩種藥理活性成分可選自相同種類藥劑。
[0036] 本發(fā)明的多組分顆粒為結(jié)晶性，并且在通過差示掃描量熱法（DSC)分析時(shí)，不顯 示顯著的放熱，放熱對(duì)本領(lǐng)域的技術(shù)人員而言表明存在非晶物質(zhì)。應(yīng)了解，本發(fā)明的結(jié)晶顆 ?？砂^小范圍非晶物質(zhì)。"較小范圍"是指結(jié)晶顆粒有小于5%非晶，優(yōu)選小于1%非晶。
[0037] 本發(fā)明的多組分結(jié)晶顆粒可基本不含賦形劑和除活性劑或其前體之外的藥劑。 "基本不含"是指結(jié)晶顆粒包含小于10%重量賦形劑和除活性劑或其前體之外的藥劑，更優(yōu) 選小于5%，更優(yōu)選小于2%。
[0038] 例如，本發(fā)明的多組分顆粒和添加活性劑的顆粒可包含選自02腎上腺素能受體 激動(dòng)劑、抗膽堿能劑（包括毒蕈堿型拮抗劑）、糖皮質(zhì)類固醇、甲基黃嘌呤化合物、抗組胺、 減充血?jiǎng)?、止咳藥物質(zhì)、PDEI-VI抑制劑或鈣阻斷劑的活性劑。
[0039]優(yōu)選活性劑選自0 2腎上腺素能受體激動(dòng)劑、抗膽堿能劑（包括毒蕈堿型拮抗劑） 和糖皮質(zhì)類固醇。長效02腎上腺素能受體激動(dòng)劑（LABA)和長效毒蕈堿型拮抗劑（LAMA) 具有長時(shí)間作用，例如大于12小時(shí)，因此，適用于每日一次或每日兩次給藥。
[0040] 優(yōu)選的02腎上腺素能受體激動(dòng)劑為優(yōu)選選自福莫特羅、沙美特羅、卡莫特羅、茚 達(dá)特羅、維蘭特羅、阿福特羅、班布特羅、異丙腎上腺素、米維特羅、克侖特羅、奧達(dá)特羅及其 鹽、酯、多晶型體、水合物、溶劑合物或異構(gòu)體的LABA。福莫特羅的特別優(yōu)選的鹽為富馬酸 福莫特羅（FF)。沙美特羅的特別優(yōu)選的鹽為昔萘酸沙美特羅（SX)。激動(dòng)劑也可以為短 效激動(dòng)劑，例如非諾特羅、沙丁胺醇、左沙丁胺醇、丙卡特羅、特布他林、吡布特羅、丙卡 特羅、奧西那林、比托特羅、利托君、沙丁胺醇及其鹽、酯、多晶型體、水合物、溶劑合物或異 構(gòu)體，優(yōu)選為氫溴酸非諾特羅。
[0041] 本發(fā)明的富馬酸福莫特羅可以為無水形式，或者作為水合物存在，例如作為一水 合物或二水合物。本發(fā)明的組合物可包含外消旋福莫特羅、一種對(duì)映異構(gòu)體、一種非對(duì)映異 構(gòu)體或其混合物。
[0042] 優(yōu)選的抗膽堿能劑為優(yōu)選選自格隆按、噻托按、阿地按、darotropium、憲地按 (umedlidinium)及其鹽、醋、多晶型體、水合物、溶劑合物或異構(gòu)體的LAMA。優(yōu)選的短效毒 蕈堿型拮抗劑為異丙托銨及其鹽、酯、多晶型體、水合物或溶劑合物。特別優(yōu)選的毒蕈堿型 詰抗劑選自格隆溴按、噻托溴按、異丙托溴按、阿地溴按、darotropiumbromide或憲地溴按 (umedlidiniumbromide)及其鹽、醋、多晶型體、水合物、溶劑合物或異構(gòu)體。
[0043] 優(yōu)選的糖皮質(zhì)類固醇選自莫米松、倍氯米松（beclamethasone)、布地奈德、氟替卡 松、環(huán)索奈德或曲安西龍及其鹽、酯、多晶型體、水合物、溶劑合物或異構(gòu)體，優(yōu)選為二丙酸 倍氯米松、丙酸氟替卡松、糠酸氟替卡松、糠酸莫米松或布地奈德。
[0044] 本發(fā)明的優(yōu)選多組分顆粒包含格隆溴銨和昔萘酸沙美特羅（GB-SX)、格隆溴銨 和富馬酸福莫特羅（GB-FF)、噻托溴銨和昔萘酸沙美特羅（TI0-SX)、噻托溴銨和富馬酸福 莫特羅（TI0-FF)、丙酸氟替卡松和昔萘酸沙美特羅（FP-SX)、布地奈德和富馬酸福莫特 羅（BDS-FF)、丙酸氟替卡松和格隆溴銨（FP-GB)或布地奈德和格隆溴銨（BDS-GB)。特別 優(yōu)選的多組分顆粒包含格隆溴銨和昔萘酸沙美特羅（GB-SX)、丙酸氟替卡松和格隆溴銨 (FP-GB)及格隆溴銨和富馬酸福莫特羅（GB-FF)。
[0045] 多組分顆粒的摩爾比可以為100:1至1:1，50:1至1:1，10:1至1:1，9:1至1:1， 4:1至1:1，或2:1至1:1。或者，多組分顆粒的質(zhì)量比可以為100:1至1:1，50:1至1:1， 10:1 至 1:1，9:1 至 1:1，4:1 至 1:1，2:1 至 1:1。
[0046]適合的多組分顆粒包括具有 100:1、50:1、20:1、17:1、10:1、8:1、7. 5:1、4:1、2:1、 1. 5:1、1:1、1:2、1:2. 5 或 1:4 的LAMA:LABA質(zhì)量比的顆粒，1:1、1:2、1:8 或 1:20 的LAMA: 糖皮質(zhì)類固醇質(zhì)量比的多組分顆粒，或2:1、1:1、1:2、1:4、1:8、1:10、1:17、1:20、1:33、1:40 或1:80的LABA:糖皮質(zhì)類固醇質(zhì)量比的多組分顆粒。
[0047] 本發(fā)明的多組分顆?？砂凸踩劢M合物。低共熔組合物具有低于任一種純化合 物的熔點(diǎn)。低