>[0074] 例如，可用W0 2008/114052中所述的常規(guī)設備制備GB:SX多組分顆粒。顆粒已用 以下方法制備： 在室溫制備GB/SX(比1:1)的甲醇溶液。使用基于粗探針的系統(tǒng)，在39W超聲功率存 在下，將溶液加到二異丙醚OHPE)的再循環(huán)流。物質通過過濾分離。使用以下參數(shù)： 溫度=6°C 甲醇 /DIPE(W/V)=20% 再循環(huán)速率=2. 4L/min 在到超聲池入口的再循環(huán)反溶劑流的速度=0. 8m/s水分含量=〇. 02% 加入速率=0. 5mL/min加料管直徑=0. 5mm 流動池=SyrrisSL10 可通過將顆粒以所需比率加入HFA134a并均化制備以下組合物： 實施例2a
實施例3:格隆溴銨：富馬酸福莫特羅（GB:FF)多組分顆粒（4:1質量比）與丙酸氟替 卡松組合 可用在本領域已知的方法制備適用于吸入的丙酸氟替卡松的結晶顆粒，如W02010/007446A1 中所述。
[0075] 例如，可用W0 2008/114052中所述的常規(guī)設備制備GB:FF多組分顆粒。顆粒已用 以下方法制備： 在室溫制備GB/FF(質量比3. 75:1)的甲醇溶液。使用基于粗探針的系統(tǒng)，在39W超聲 功率存在下，將溶液加到叔丁基?甲基醚（TBME)的再循環(huán)流。物質通過過濾分離。使用以 下參數(shù)： 溫度=7°C 甲醇 /TBME(W/V)=25% 再循環(huán)速率=2. 6L/min 在到超聲池入口的再循環(huán)反溶劑流的速度=0. 9m/s水分含量=〇. 04% 加入速率=0. 5mL/min加料管直徑=0. 5mm 流動池=SyrrisSL10 可通過將顆粒以所需比率加入HFA134a并均化制備以下組合物： 實施例3a
已通過將顆粒以所需比率加入HFA134a并均化制備以下組合物： 實施例3g
用安得森多級撞擊器（ACI)分析實施例3g、3h和3i中詳述的組合物。數(shù)據(jù)顯示于圖 7-9中。該數(shù)據(jù)顯示多組分顆粒組分（GB和FF)之間的高水平共同定位，然而對于FP顯示 較低水平共同定位。ACI數(shù)據(jù)表明，在FP顆粒和GB-FFMCP之間發(fā)生低混合物相互作用，導 致與用混合制劑可以得到的相比LABA和糖皮質類固醇活性劑的供選分布（見例如圖3)。 [0076] 實施例4:丙酸氟替卡松：格隆溴銨（FP:GB)多組分顆粒（10:1質量比）與昔萘 酸沙美特羅組合 可用在本領域已知的方法制備適用于吸入的昔萘酸沙美特羅的結晶顆粒，如W0 2008/114052 中所述。
[0077] 例如，可用W02010/007447A1 (UMAX處理）中所述的方法制備FP:GB多組分顆粒。 顆粒已通過UMAX處理用以下參數(shù)制備： 使lg噴霧干燥的組合顆粒（非晶物質）分散于l〇〇mLPP1-全氟-2-乙基戊烷 (lg/100mL)〇
[0078]溫度=40°C 超聲功率=15W 分批法（在壓力下）2巴 超聲處理周期4小時。
[0079] 可通過將顆粒以所需比率加入HFA134a并均化制備以下組合物： 實施例4a
可通過混合制備以下組合物： 實施例4b
〇
【主權項】
1. 一種用于吸入治療的組合物，所述組合物包含多組分結晶顆粒和至少一種添加藥 理活性成分的顆粒，其中所述多組分結晶顆粒包含至少兩種藥理活性成分。2. 權利要求1的組合物，其中所述至少一種添加藥理活性成分的顆粒為結晶性。3. 權利要求1或2的組合物，其中所述多組分結晶顆粒基本不含賦形劑和除活性劑之 外的藥劑。4. 權利要求1至3的用于治療哮喘、coro或囊性纖維化的組合物。5. 前述權利要求中任一項的組合物，其中所述藥理活性成分獨立選自長效e2腎上腺 素能受體激動劑（LABA)、抗膽堿能劑包括長效毒蕈堿型拮抗劑（LAM)、糖皮質類固醇及其 鹽、酯、多晶型體、水合物或溶劑合物。6. 前述權利要求中任一項的組合物，其中所述多組分顆粒包含LABA和LAMA，且所述 添加藥理活性成分為糖皮質類固醇。7. 權利要求6的組合物，其中所述多組分顆粒包含格隆溴銨和昔萘酸沙美特羅 (GB-SX)，且所述添加藥理活性成分為丙酸氟替卡松。8. 權利要求6的組合物，其中所述多組分顆粒包含格隆溴銨和富馬酸福莫特羅 (GB-FF)，且添加藥理活性成分為丙酸氟替卡松。9. 權利要求1至5的組合物，其中所述多組分顆粒包含LABA和糖皮質類固醇，且所述 添加藥理活性成分為LAMA。10. 權利要求1至5的組合物，其中所述多組分顆粒包含LAM和糖皮質類固醇，且所 述添加藥理活性成分為LABA。11. 權利要求10的組合物，其中所述多組分顆粒包含格隆溴銨和丙酸氟替卡松 (GB-FP)，且所述添加藥理活性成分為昔萘酸沙美特羅。12. 前述權利要求中任一項的組合物，其中所述多組分顆粒包含低共熔組合物。13. 前述權利要求中任一項的組合物，所述組合物可從加壓定量吸入器、干粉吸入器 或呼吸激活鼻吸入器遞送。14. 一種藥物組合物，所述藥物組合物可從權利要求13的加壓定量吸入器遞送，且基 本不含賦形劑和或除活性劑或其前體和藥學上可接受的推進劑之外的藥劑。15. 權利要求1至14中任一項的組合物，其中所述多組分顆粒通過包括以下步驟的方 法制備： (i) 形成溶劑中至少兩種藥理活性成分的溶液； (ii) 使所述溶液經過選自快速沉淀、冷凍干燥（freeze drying)、凍干 (Iyophilisation)、超臨界溶液快速膨脹、噴霧干燥或其混合的過程，其中使所述溶解的藥 理活性成分轉化成基本干燥的固體物質； (iii) 任選從步驟（ii)過程的液體和/或氣體組分分離所述固體物質； (iv) 用其非溶劑處理來自步驟（ii)或步驟（iii)的所述干燥固體物質； (V)在其與所述非溶劑接觸時，對來自步驟（iv)的固體物質施加超聲；和 (vi)任選分離和/或干燥來自步驟（V)的所得固體物質。16. 權利要求1至14中任一項的組合物，其中所述多組分顆粒以一種方法在超聲照射 存在下制備，所述方法包括使第一流動流中的至少兩種藥理活性成分的溶液與第二流動流 中的反溶劑接觸，使其混合，并收集產生的結晶顆粒。17. -種包含權利要求1至16中任一項的組合物的干粉吸入器、加壓定量吸入器或呼 吸激活鼻吸入器。18. -種用前述權利要求中任一項的組合物或吸入器治療患者的呼吸道疾病或病癥 或肺疾病或病癥的方法。19. 一種制備權利要求1至16中任一項的組合物或權利要求17的吸入器的方法。20. 前述權利要求中任一項的組合物或吸入器，所述組合物或吸入器用于治療呼吸道 疾病或病癥或肺疾病或病癥。21. 基本如本文所述且參考附加實施例的組合物、制備組合物或吸入器的方法及其用 途。
【專利摘要】本發(fā)明提供適用于吸入治療和通過口腔或鼻吸入遞送的包含多組分結晶顆粒的藥物組合物，其中所述組合物另外包含至少一種另外的活性劑的顆粒。本發(fā)明也提供制備組合物的方法及其用于醫(yī)藥的用途。
【IPC分類】A61K31/137, A61K31/4196, A61P11/00, A61K31/4015
【公開號】CN104955448
【申請?zhí)枴緾N201480006981
【發(fā)明人】J.伯恩斯, D.帕里克
【申請人】普羅索尼克斯有限公司
【公開日】2015年9月30日
【申請日】2014年1月29日
【公告號】CA2898682A1, EP2950792A1, WO2014118532A1