共熔組合物明顯區(qū)別于共晶形成現(xiàn)象。本領(lǐng)域的技術(shù)人員應了解，在低共熔 組合物中，兩種組成物質(zhì)為獨立結(jié)晶性，而在共晶情況下，形成全新的結(jié)晶相，并且相對于 各晶胞內(nèi)的組分分子有效代替單獨的結(jié)晶相。
[0048] 為了確定是否存在或可發(fā)現(xiàn)低共熔組合物，本領(lǐng)域的技術(shù)人員可用差示掃描量熱 法0>cs)檢驗熔點和熔點抑制的幅度。包含低共熔組合物的顆?？蛇M一步包含過量的至少 一種藥理活性成分。
[0049] 適合的低共熔組合物為1:1摩爾比的LABA和LAMA，例如，1:1摩爾比的格隆溴銨 和昔萘酸沙美特羅。
[0050] 本發(fā)明的組合物包含具有適用于口腔或鼻吸入的尺寸分布的顆粒，例如，平均質(zhì) 量氣體動力學直徑最高lOMm，最高5Mm或最高lMm(例如，通過ACI分析測定）。
[0051] 可用W02010/007447中所述的UMAX(超聲介導非晶-結(jié)晶轉(zhuǎn)變）方法制備多組分 顆粒。在一種供選方法中，用W0 2008/114052中所述的設(shè)備制備多組分顆粒。按一種方法 在超聲照射存在下制備顆粒，所述方法包括使第一流動流中的溶液與第二流動流中的反溶 劑接觸，使其混合，并收集產(chǎn)生的結(jié)晶顆粒。
[0052] 本發(fā)明的組合物包含多組分顆粒和至少一種添加藥理活性成分的顆粒。優(yōu)選的 組合物包含與選自丙酸氟替卡松（FP)、布地奈德、莫米松或環(huán)索奈德的顆粒組合的選自 GB-SX、GB-FF、TI〇-SX和TI0-FF的多組分顆粒。其它優(yōu)選的組合物包含與選自格隆銨和噻 托銨的顆粒組合的選自FP-SX和BDS-FF的多組分顆粒。其它優(yōu)選的組合物包含與選自昔 萘酸沙美特羅和富馬酸福莫特羅的顆粒組合的選自FP-GB和BDS-GB的多組分顆粒。
[0053] 在本發(fā)明的一個實施方案中，組合物適合通過加壓定量吸入器（pMDI)給 藥。此類組合物包含藥學上可接受的推進劑。適合的推進劑可選自HFA推進劑，例如， HFA134a(l，1，1,2-四氟乙烷）或HFA227(1，1，1，2,3,3,3，-七氟丙烷）。
[0054] 適用于pMDI的本發(fā)明的組合物可基本不含賦形劑和或除活性劑或其前體和藥學 上可接受推進劑之外的藥劑。"基本不含"是指組合物包含小于10%重量賦形劑和除活性劑 或其前體和藥學上可接受推進劑之外的藥劑。
[0055] 在本發(fā)明的一個實施方案中，組合物包括包含LABA和LAMA的多組分顆粒和糖皮 質(zhì)類固醇顆粒作為在HFA推進劑中的懸浮體。在本發(fā)明的另一個實施方案中，組合物包括 包含格隆銨和沙美特羅的多組分顆粒和氟替卡松顆粒作為在HFA推進劑中的懸浮體。在本 發(fā)明的另一個實施方案中，組合物包括包含格隆銨和福莫特羅的多組分顆粒和氟替卡松顆 粒作為在HFA推進劑中的懸浮體。在本發(fā)明的另一個實施方案中，前述組合物基本不含賦 形劑和或除活性劑或其前體和藥學上可接受推進劑之外的藥劑。在另一個實施方案中，氟 替卡松顆粒為結(jié)晶性。
[0056] 在本發(fā)明的另一個實施方案中，組合物適合通過干粉吸入器（DPI)給藥。此類組 合物包含適合的載體，例如糖，如乳糖。通過DPI給藥的組合物可另外包含表面劑，例如硬 脂酸鎂。
[0057] 配制組合物的方法和藥學上可接受的推進劑、載體和表面劑為本領(lǐng)域的技術(shù)人員 已知，例如，參考文本RespiratoryDrugDelivery:EssentialTheory&Practice(呼吸 道藥物遞送：基本原理與實施），StephenNewman(RespiratoryDrugDeliveryOnline, 2009)〇
[0058] 本發(fā)明的藥物組合物可通過干粉吸入器、加壓定量吸入器或呼吸激活鼻吸入器給 藥。因此，本發(fā)明提供包含本發(fā)明的組合物的干粉吸入器、加壓定量吸入器或呼吸激活鼻吸 入器。
[0059] 附圖簡述 圖1顯示共同定位性能的定量方法的示意圖。
[0060] 圖2顯示FP、SX和GB單制劑的重疊ACI跡線。
[0061] 圖3顯示FP、SX和GB三重混合制劑的ACI跡線。
[0062] 圖4顯示GB-SXMCP制劑和FP制劑的重疊ACI跡線。
[0063] 圖5顯示GB-SXMCP和FP三重組合制劑的ACI跡線。
[0064] 圖6顯示對于GB-SXMCP和FP三重組合，在各級（從分析去除裝置和口的級）各 API的百分數(shù)。
[0065] 圖7顯示如實施例3g中所述GB-FFMCP和FP三重組合制劑的ACI跡線。
[0066] 圖8顯示如實施例3h中所述GB-FFMCP和FP三重組合制劑的ACI跡線。
[0067] 圖9顯示如實施例3i中所述GB-FFMCP和FP三重組合制劑的ACI跡線。
[0068] 現(xiàn)在更詳細地參考并借助旨在僅為說明性的實施例描述本發(fā)明。應了解，不應將 實施例和附圖解釋為以任何方式限制本發(fā)明的范圍。 實施例
[0069]實施例1:格隆溴銨：昔萘酸沙美特羅（GB:SX)多組分顆粒（2:1質(zhì)量比）與丙酸 氟替卡松組合 可用在本領(lǐng)域已知的方法制備適用于吸入的丙酸氟替卡松的結(jié)晶顆粒，如W02010/007446A1 中所述。
[0070]例如，可用W0 2008/114052中所述的常規(guī)設(shè)備制備GB:SX多組分顆粒（MCP)。顆 粒已用以下方法制備： 在室溫制備GB/SX(質(zhì)量比2:1)的甲醇溶液。使用基于粗探針的系統(tǒng)，在40W超聲功 率存在下，將溶液加到二異丙醚0HPE)的再循環(huán)流。物質(zhì)通過過濾分離。使用以下參數(shù)： 溶液濃度：25%(6. 8g，在27ml甲醇中） 體積DIPE:648ml溶液-非溶劑比：1/24V/V 反應容器溫度：7. 4 +/- 0. 2°C溶液加入速率：〇. 5ml/min 溶液加入速度：〇. 042m/s 溶液加料管直徑：〇. 5mm 加入時間：60min 再循環(huán)速率：2. 63L/min 在到超聲池入口的再循環(huán)反溶劑流的速度：〇. 9m/s流速比：5260:1 超聲：40W 經(jīng)處理漿料中的水分含量 (通過卡爾-費歇爾滴定）：〇?015% 已通過顆粒以所需比率加入HFA134a并均化（微克（mcg)，q.s.意謂足量）制備以下 組合物：
用安得森多級撞擊器（ACI)分析組合物（圖5)。分析跡線，以測定在排除裝置和口的 級的各級各活性物質(zhì)的％沉積（圖6)。然后用以下公式分析三種API的共同定位： 共同定位=(跨z個級的總和（在級z上任何活性物質(zhì)的最?。コ练e）/跨z個級的總 和（在級z上任何活性物質(zhì)的最大％沉積））*100 將產(chǎn)生的共同定位圖與單制劑的重疊ACI跡線（圖2)和三種API的混合制劑的ACI跡線（圖3)的分析比較。
[0071] 圖2(重疊單制劑）和圖3(三重混合制劑）中所示數(shù)據(jù)的比較顯示，在FP和SX 之間正發(fā)生混合相互作用，這導致這些API的共同定位改善。
[0072] 圖4 (重疊GB-SXMCP制劑和FP單制劑）和圖5 (GB-SXMCP和FP三重混合制劑） 中所示數(shù)據(jù)的比較顯示，在GB-SX多組分顆粒和FP顆粒之間發(fā)生意外強的混合相互作用， 這導致提高三重混合制劑中所有三種API的共同定位。
[0073] 實施例2:格隆溴銨：昔萘酸沙美特羅（GB:SX)多組分顆粒（1:1比率）與丙酸氟 替卡松組合 可用在本領(lǐng)域已知的方法制備適用于吸入的丙酸氟替卡松的結(jié)晶顆粒，如W02010/007446A1 中所述。