雙氯芬酸組合物的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及包含雙氯芬酸及其鹽的組合物。具體而言，本發(fā)明提供了包含 25-200mg雙氯芬酸或其鹽的組合物，適用于通過肌內(nèi)、靜脈內(nèi)途徑腸胃外給予；也適用于 口服、經(jīng)皮、皮下、皮膚、鼻、眼部滴劑、作為直腸栓劑、陰道栓劑、關(guān)節(jié)內(nèi)和耳內(nèi)遞送。本發(fā)明 還提供了包含雙氯芬酸和其他藥物的組合的組合物。本發(fā)明進一步提供了制備所述組合物 的方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 雙氯芬酸具有芳香基脂肪酸（arylalkanoic acid)藥劑的結(jié)構(gòu)特征并表現(xiàn)出抗 炎、鎮(zhèn)痛和解熱活性。雙氯芬酸在非留體類抗炎藥物（NSAID)中具有獨特性，因為它具有抑 制分別導(dǎo)致前列腺素和血栓素生產(chǎn)降低、白三烯生產(chǎn)降低和花生四烯酸減少的花生四烯酸 環(huán)氧合酶系統(tǒng)、脂氧化酶通路、花生四烯酸釋放的作用機制（Martindale，2002)。
[0003] 雙氯芬酸的兩種鹽，即雙氯芬酸鈉和雙氯芬酸鉀及其類似鹽幾乎共享除其分子量 之外的相同理化性質(zhì)。它也能夠使用并用作二乙胺鹽或二乙醇胺或二甲基氨基乙醇 鹽。
[0004] 雙氯芬酸在120個不同的國家中可以獲得使用并且或許是世界上最廣泛使用的 NSAID，是整體上的第8大暢銷藥。
[0005] 它（作為鈉鹽和鉀鹽）主要用于在各種病癥中緩解疼痛和炎癥：肌肉骨骼和關(guān)節(jié) 疾病如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎和強直性脊柱炎，關(guān)節(jié)周邊病癥如滑囊炎和肌腱炎，軟組 織疾病如扭傷和拉傷，以及其他疼痛病癥如腎絞痛、急性痛風(fēng)、痛經(jīng)、偏頭痛，以及一些外科 手術(shù)后的疼痛。它在某些國家也用于管理光化性角化病和發(fā)燒。雙氯芬酸鈉滴眼液用于在 白內(nèi)障摘除術(shù)期間預(yù)防術(shù)中瞳孔縮小、用于手術(shù)或意外創(chuàng)傷后炎癥的治療、以及用于緩解 眼部病征和季節(jié)性過敏性結(jié)膜炎癥狀。
[0006] 雙氯芬酸鈉通常的口服或直腸劑量是每日分劑量75至150mg。在英國，最大劑量 不管途徑或適應(yīng)癥如何都是每日150mg ;然而，在美國，在治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎中允許每日 200mg的最大口服劑量。雙氯芬酸鈉的修改釋放制劑可用于口服使用。也以當(dāng)量口服劑量 作為游離酸以片劑形式作為可分散制劑提供雙氯芬酸用于短期治療至最高達3個月的一 段時間。雙氯芬酸也作為鉀鹽提供用于口服給予。鉀鹽的劑量也用于首次發(fā)作病征時服用 初始劑量50mg，并且如果癥狀持續(xù)，在2小時后可以服用50mg的另外劑量的偏頭痛治療。 如果癥狀持續(xù)，在2小時之后如果必要可以再服用50mg的另外劑量。如果有必要，每4至 6小時可以服用50mg的另外劑量而達到200mg的每天最大劑量。
[0007] 雙氯芬酸鈉也可以通過按照每天一次75mg的劑量深部肌肉注射到臀部肌肉中進 行給予或，如果在嚴(yán)重病癥中需要，可以每天兩次給予75mg。雙氯芬酸鈉也可以作為連續(xù)或 間歇性的葡萄糖中靜脈輸注給予。5%或0.9%氯化鈉（二者都預(yù)先用碳酸氫鈉緩沖）或 推注靜脈注射。對于術(shù)后疼痛的治療，75mg劑量可以在30至120min內(nèi)或作為推注注射給 予。如果必要在4至6小時之后重復(fù)給予劑量一次。為了預(yù)防術(shù)后疼痛，作為25至50mg 初始劑量的雙氯芬酸鈉可以在手術(shù)后在15至60min內(nèi)給予，然后采用5mg/小時至每日最 大150mg?？商娲兀跏紕┝靠梢宰鳛橥谱⒆⑸湓?至60秒內(nèi)給予，接著另外注射直至最 高達最大日劑量；如果必要這可以在4至6小時之后重復(fù)，但是總劑量不應(yīng)超過150mg的最 大日劑量。推薦用于腸胃外使用的最長期限為2天。在腎絞痛中，雙氯芬酸鈉也按照75mg 劑量肌內(nèi)給予，如果必要在30min之后重復(fù)一次（Martindale，第36版）。
[0008] 常規(guī)配制的雙氯芬酸鈉注射液限于肌肉內(nèi)給予。這一限制已經(jīng)出現(xiàn)，并非由于靜 脈內(nèi)的安全曲線的結(jié)果，而主要是由于該藥物的物理化學(xué)性質(zhì)。雙氯芬酸鈉鹽的差的水溶 性具有從水相和有機溶液結(jié)晶的特別高的傾向。含至少25mg/mL雙氯芬酸鈉的物理穩(wěn)定 溶液需要使用強效增溶助溶劑，如聚乙二醇（Macrogols)和芐醇。這些助溶劑具有不利 的靜脈注射安全性，并伴有靜脈后遺癥、高溶血性和過敏（Reed，K. W. et al，J. Par. Sci. Technol. 39(2) (1985)64-68)。
[0009] 另外，市售雙氯芬酸產(chǎn)品的高pH值需要賦予雙氯芬酸鈉可溶性，而制劑的超滲透 壓性質(zhì)會加劇肌內(nèi)給予時在注射位點經(jīng)常經(jīng)歷的不適感。
[0010] 此外，也已知使用像丙二醇的賦形劑會引起注射部位的疼痛。
[0011] 人們已經(jīng)付諸許多努力用于修改雙氯芬酸的制劑。有大量的文獻提及雙氯芬酸組 合物的修改。由于雙氯芬酸鈉在水中的溶解度有限，許多嘗試都是對其增溶而然后給予用 于治療哺乳動物各種病理病癥。
[0012] US 4, 614, 741教導(dǎo)了關(guān)于包含抗炎劑像雙氯芬酸或雙氯芬酸鈉的可注射儲庫，其 按照10%至60%的懸浮劑制備用于肌內(nèi)給予，懸浮劑選自由biscoleo、肉豆蔻酸異丙醋、 油酸乙酯、蓖麻油、芝麻油、花生油、棉籽油、杏仁油、橄欖油、牛腳油、中性油和玉米油組成 的組。然而，使用這種懸浮劑會帶來痛苦和粘性注入，其導(dǎo)致注射部位腫脹或疼痛。
[0013] US 4, 711，906公開了一種水性的、穩(wěn)定的、相對濃縮的雙氯芬酸溶液，其按照所定 義的定量比例包含丙二醇和聚乙二醇的混合物。溶液優(yōu)選包含局部麻醉劑如利多卡因和作 為穩(wěn)定劑的還原劑。然而，使用丙二醇會使注射痛苦不堪而加入利多卡因會減輕這種痛苦 的給予。
[0014] US 2005/0238674 A1描述了一種穩(wěn)定的可注射組合物，包含：（a)雙氯芬酸或藥 用雙氯芬酸鹽和環(huán)糊精，或（b)雙氯芬酸或藥用雙氯芬酸鹽和環(huán)糊精的包合配合物，或（a) 和（b)的混合物，用于肌內(nèi)和靜脈內(nèi)給予。溶液包含雙氯芬酸或雙氯芬酸鹽，環(huán)糊精，以及 選自單硫代甘油、或乙二胺四乙酸和N-乙酰半胱氨酸的組合的抗氧化劑。據(jù)觀察，環(huán)糊精 的排泄是腎損害患者中的問題。
[0015] US 5, 389, 681公開了一種以包含雙氯芬酸鹽和穩(wěn)定劑的可滅菌胃腸外溶液形式 的藥物組合物，穩(wěn)定劑如與谷胱甘肽或N-乙酰半胱氨酸結(jié)合的乳酸乙酯。谷胱甘肽是經(jīng)過 選擇的氨基酸衍生物，成本高昂，從而增加了注射的基本費用。
[0016] US 5, 283, 067公開了適于制備用于腸胃外給予雙氯芬酸鹽的穩(wěn)定的、水性懸浮液 的凍干制劑。干制劑包含藥用的、并且微粉化雙氯芬酸鹽和可選的藥用佐劑。
[0017] US 2011/0275717 A1公開了一種包含藥用雙氯芬酸鹽、至少一種羥基脂肪酸的聚 乙二醇酯、水和可選的助溶劑的藥物制劑。該組合物具有使用脂肪酸衍生物的限制，并且需 要特殊載體。
[0018] US 5679660 A教導(dǎo)了關(guān)于制備可注射液藥物或獸醫(yī)用組合物的方法，組合物優(yōu)選 以25mg/mL的雙氯芬酸濃度包含雙氯芬酸或其鹽和2-羥丙基0環(huán)糊精，或雙氯芬酸或其 鹽和2-羥丙基0環(huán)糊精的包合配合物。通過這種方法制備的注射劑體積包含75mg/3mL 雙氯芬酸，這作為頂劑型可能是疼痛的。使用環(huán)糊精還有毒性問題，這對于IV給予一 直具有爭議。
[0019] US20080153914公開了四氫呋喃聚乙二醇醚（Glycofurol)中的雙氯芬酸水溶性 鹽的可注射制劑。然而，已知四氫呋喃聚乙二醇醚是組織刺激劑。
[0020] 由以上提到的細節(jié)顯而易見的是，雙氯芬酸注射制劑及其生產(chǎn)仍然是一項具有挑 戰(zhàn)性的任務(wù)。仍存在對醫(yī)學(xué)上有用的、有益的和經(jīng)濟的組合物的持續(xù)需求。這種組合物已 經(jīng)促使這些發(fā)明人找出簡單的方法以找到使用更廉價賦形劑并對患者仍然是生理上受益 的而不會引起任何不適的簡單而經(jīng)濟的生產(chǎn)方法。
[0021] 發(fā)明目的
[0022] 本發(fā)明的一個目的是提供一種包含雙氯芬酸或其鹽的經(jīng)濟又生理有效的組合物。
[0023] 本發(fā)明的另一個目的是提供一種適于通過多條途徑即肌內(nèi)或靜脈內(nèi)、口服、皮膚 途徑給予的含雙氯芬酸的組合物。
[0024] 本發(fā)明的另一個目的是提供一種與其他抗炎劑、鎮(zhèn)痛劑和/或解熱劑組合的含雙 氯芬酸或其鹽的組合物。
[0025] 本發(fā)明還有的另一個目的是提供一種不刺激或不痛苦的并且不引起溶血的患者 順從性的雙氯芬酸水性組合物。
[0026] 本發(fā)明還有的另一個目的是提供一種具有較少毒性和更高生物利用度的含雙氯 芬酸的組合物。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0027] 本發(fā)明提供了一種包含治療有效量的雙氯芬酸或其鹽的藥物組合物。本發(fā)明還提 供了一種包含與選自抗炎劑、鎮(zhèn)痛劑、和/或解熱劑的其他藥物活性成分結(jié)合的雙氯芬酸 的組合物。特別是，本發(fā)明提供了一種包含雙氯芬酸鈉和卡必醇與作為主要溶劑的水的組 合物。
[0028] 在一個實施方式中，組合物包含含量為25_200mg的雙氯芬酸或其鹽。雙氯芬酸鹽 選自雙氯芬酸鈉、雙氯芬酸鉀、雙氯芬酸二乙胺、雙氯芬酸二乙醇胺或雙氯芬酸0 _二甲基 氨基乙醇。
[0029] 在另一個實施方式中，組合物中卡必醇的含量為5% -50% (w/v)。
[0030] 在另一個實施方式中，組合物包含溶劑/助溶劑和防腐劑。溶劑/助溶劑 和防腐劑可以選自但不限于，醇類、對羥基苯甲酸酯類、焦亞硫酸鈉（偏