pH。
[0101] 溶液維持于儲(chǔ)存條件下并且是穩(wěn)定的。也發(fā)現(xiàn)，在30 °C溶液的粘度為約 2. 047cps，對(duì)于注射劑是理想的。該制備的溶液包含約22%的非水性溶液和78%的水性溶 液。將所得溶液在氮?dú)獯祾呦卵b入按醫(yī)師所需的不同體積的安瓿瓶和多劑量藥瓶中，用于 I.M或I.V注射的注射劑。
[0102] 實(shí)施例8
[0103] 在合適的容器中加熱水并冷卻到室溫。在容器中加入50%的水并與20%的卡 必醇混合。在恒定攪拌下向混合物中加入7. 5%的雙氯芬酸鈉，接著加入合適的緩沖劑如 Tris緩沖液或磷酸鹽緩沖劑如磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉或磷酸鉀或堿化劑如NaOH以將溶 液的pH調(diào)節(jié)直到所需的7. 5-9的范圍。進(jìn)一步用足量的水稀釋溶液至所需的在lml中75mg 的濃度。這個(gè)過(guò)程在恒定的氮?dú)獯祾呦峦瓿?。使?.22 ym過(guò)濾器無(wú)菌過(guò)濾最終組合物。 最后獲得的液體裝入能夠用作通過(guò)I. M或I. V途徑給予的注射劑的安瓿瓶或多劑量藥瓶 中。
[0104] 該所制備的溶液包含約20 %的非水性溶液和80 %的水性溶液。
[0105] 實(shí)施例9
[0106] 在一個(gè)合適的容器中在80_85°C加熱水，并使之至室溫。約50%的組合物、15%的 卡必醇和4%的芐醇混入容器中預(yù)先冷卻的水中。在攪拌溶液的同時(shí)加入7. 5%的雙氯芬 酸鈉，并適當(dāng)混合直至所有的成分都充分混合并溶解?？蛇x地通過(guò)合適的緩沖劑或堿化劑 如氫氧化鈉將pH調(diào)節(jié)于所需的范圍內(nèi)。溶液進(jìn)一步稀釋于適量的（q.s.)水中至最終的體 積。無(wú)菌過(guò)濾或最終滅菌該溶液。
[0107] 該所制備的溶液包含約19 %的非水性溶液和81 %的水性溶液。該溶液裝入安瓿 瓶或多劑量藥瓶中作為通過(guò)I. M和I. V途徑給予的注射劑溶液。
[0108] 實(shí)施例10
[0109] 將濃度為7. 5%的雙氯芬酸鈉加入到15%的卡必醇中，而同時(shí)進(jìn)行攪拌。在攪拌 的同時(shí)加入2%的芐醇。這些成分充分混合而溶解。當(dāng)將水加熱時(shí)并在合適的容器使之達(dá) 到室溫。此高達(dá)50%的水加入到上述混合物中并連續(xù)地?cái)嚢瓒玫角宄喝芤骸Ｓ肨ris緩 沖液、磷酸鹽緩沖液或堿化劑如氫氧化鈉等調(diào)節(jié)pH。進(jìn)一步用適量水稀釋溶液至最終體積。 該所制備的溶液包含約17%的非水性溶液和83%的水性溶液。
[0110] 該所制備的溶液進(jìn)行無(wú)菌過(guò)濾或最終滅菌并能夠在氮?dú)獯祾呦卵b入安瓿瓶和小 藥瓶中而可以用作I. M或I. V給予途徑的注射劑。最終制備的液體在氮?dú)庀卵b入不同尺寸 的安瓿瓶和多劑量小瓶中。該所制備的溶液包含約12%的非水性溶液和88%的水性溶液。
[0111] 實(shí)施例11
[0112] 在合適的容器中在80-85°C加熱水，并在室溫下冷卻。在50%的涼水中，添加10% 的卡必醇和10%的芐醇，同時(shí)對(duì)其進(jìn)行攪拌。將約7. 5%雙氯芬酸鈉加入到該溶液混合物 中。成分充分混合直到所有的成分都溶解。進(jìn)一步用足量的水稀釋溶液至體積。可選地通 過(guò)合適的緩沖劑如Tis緩沖液、磷酸鈉或鉀緩沖液或堿化劑氫氧化鈉獲得所需的高達(dá)7. 5 至9的pH。將其無(wú)菌過(guò)濾或最終滅菌，并能夠通過(guò)在氮?dú)庀聜魉投b入合適的安瓿瓶和多 劑量藥瓶中。
[0113] 該所制備的溶液包含約20 %的非水性溶液和80 %的水性溶液。通過(guò)這種方法制 備的溶液能夠用于通過(guò)I. M或I. V途徑的注射給予。
[0114] 實(shí)施例12
[0115] 在容器中，通過(guò)將10 %卡必醇與2 %芐醇一起加入到50 %的預(yù)先加熱并冷卻的水 并充分?jǐn)嚢瓒苽浒瑵舛葹?. 5%的雙氯芬酸鈉的溶液。如果需要，通過(guò)Tris緩沖液或 任何其他合適的緩沖液如磷酸鈉或磷酸鉀緩沖液或乙酸鈉緩沖液將pH調(diào)節(jié)于所期望的范 圍內(nèi)。進(jìn)一步用水稀釋溶液至所配制的體積。無(wú)菌過(guò)濾或最終滅菌最終體積的溶液。通過(guò) 使用0. 22 y m濾膜實(shí)施過(guò)濾。
[0116] 實(shí)施例13
[0117] 將水在合適的容器中加熱并冷卻到室溫。在容器中取入50%的水，并與5%的卡 必醇和4%的芐醇混合。恒定攪拌下向混合物中加入7. 5%的雙氯芬酸鈉，隨后加入如合適 的緩沖劑如Tris緩沖液/磷酸鹽緩沖液如磷酸鈉或堿化劑如NaOH以將溶液pH的調(diào)節(jié)直 至所需的7. 5-9的范圍。用足量的水進(jìn)一步稀釋溶液直至高達(dá)在lml中75mg的所需濃度。 在恒定的氮?dú)獯祾呦逻M(jìn)行實(shí)施這個(gè)過(guò)程。用0.22 ym過(guò)濾器無(wú)菌過(guò)濾最終組合物。最后得 到的液體裝入安瓿瓶或多劑量小藥瓶中。
[0118] 該所制備的溶液包含約9 %的非水性溶液和91 %的水性溶液。
[0119] 類(lèi)似地，通過(guò)如上述實(shí)施例中給出的相同方法與步驟制備制劑No. 14和15。對(duì)于 制劑15,粘度經(jīng)過(guò)測(cè)定為在30°C下3. 40cps。
[0120] 實(shí)施例14
[0121] 類(lèi)似地，除了存在芐醇、堿化劑或緩沖劑如Tris緩沖液或磷酸鹽緩沖液如磷酸二 氫鈉或磷酸氫二鈉或磷酸鉀緩沖劑和螯合劑之外，用包含不同濃度的其他賦形劑如抗氧化 劑焦亞磷酸鈉對(duì)穩(wěn)定清澈溶液進(jìn)行卡必醇和芐醇范圍優(yōu)化之后，為雙氯芬酸鈉溶液制備了 另外的制劑。
[0122] 除了存在芐醇、堿化劑或緩沖劑和螯合劑之外，通過(guò)包含不同濃度的其他賦形劑 如抗氧化劑焦亞磷酸鈉制備了雙氯芬酸制劑。所有的制劑都是透明而穩(wěn)定的（表3)。
[0123] 表3 :在3. 75%和7. 5%的雙氯芬酸鈉制備品中使用焦亞硫酸鈉和EDTA的制劑：
[0124]
[0126] 在上述制劑33至43中，按照0. 01% -1%的不同濃度加入作為抗氧化劑的焦亞硫 酸鈉。制劑33在30°C具有的粘度為約1. 25cps，用作注射劑是理想的。
[0127] 為了制備以上表3中給出的制劑，在合適容器中將水加熱至80至85°C。在將其 冷卻至室溫后，將40%的水與濃度范圍為5%至30%、最適宜為20%的卡必醇和2%的芐 醇混合。隨后將3. 75%或7. 5%的雙氯芬酸鈉在適當(dāng)攪拌下加入該溶液中。在溶解雙氯芬 酸鈉后，該溶液與分別為0.01%、0.2%、0.3%、0.5%、0.75%和1%的不同濃度的焦亞硫 酸鈉共混?？蛇x地加入約0% (制劑33至35)、0? 01% (制劑37)至0? 05% (制劑36、38 至41)的EDTA作為螯合劑以防止金屬離子雜質(zhì)進(jìn)入溶液中并使溶液更長(zhǎng)時(shí)間的穩(wěn)定存儲(chǔ)。 然后將其進(jìn)一步用足量的剩余水量稀釋以獲得穩(wěn)定的溶液。如果需要，也可以加入緩沖劑 如磷酸鹽緩沖劑（磷酸鈉）或堿化劑如1M氫氧化鈉溶液將pH值調(diào)節(jié)于7. 5至9之間、優(yōu) 選8至8. 6之間的所需范圍。此溶液經(jīng)過(guò)無(wú)菌過(guò)濾和滅菌以防止內(nèi)毒素生長(zhǎng)并在恒定氮?dú)?吹掃下除去氧而使制備的溶液能夠制成可用于填充到安瓿瓶和多劑量小藥瓶中。所制備的 溶液是清澈并穩(wěn)定的。所獲得的溶液包含37. 5mg/mL或75mg/mL的雙氯芬酸鈉，可以裝入 l_3mL的安瓿瓶中并可以用作通過(guò)I. M或I. V途徑給予的注射溶液。
[0128] 發(fā)現(xiàn)上述批次據(jù)在依據(jù)ICH指南保持用于穩(wěn)定性研宄時(shí)是穩(wěn)定的。為分析測(cè)試和 相對(duì)雜質(zhì)測(cè)試進(jìn)行測(cè)試。對(duì)于所制備的批次獲得了令人滿意的結(jié)果，并且基于由上述實(shí)施 例獲得的最好結(jié)果選擇最終組合物。
[0129] 實(shí)施例15
[0130] 進(jìn)行其他試驗(yàn)以制備包含與其他抗炎劑、鎮(zhèn)痛劑和/或解熱劑組合的雙氯芬酸的 制劑。以下表（4-5)提及了撲熱息痛（制劑44)和鹽酸雙環(huán)胺（制劑45)與雙氯芬酸組合 的水性制劑。
[0131] 類(lèi)似地，可以加入具有不同雙氯芬酸濃度、其不同鹽或其游離酸和多種抗氧化劑 的不同組合物?？梢酝ㄟ^(guò)熟練的化學(xué)家實(shí)施這些試驗(yàn)以制備雙氯芬酸鈉以及與相似的 NSAID如撲熱息痛（制劑44)和鹽酸雙環(huán)胺（制劑45)組合的上述水性溶液。除了芐醇之 外，抗氧化劑如對(duì)羥基苯甲酸甲酯、對(duì)羥基苯甲酸丙酯、鄰乙汞硫基苯酸鈉、硫代甘油、抗壞 血酸棕櫚酸酯、混合的生育酚成分、BHT、BHA也可以用于制備所有可能劑型的雙氯芬酸鹽卡 必醇溶液。在此制備中，熟練的化學(xué)家能夠使用范圍為5%至50%的卡必醇和范圍為0至 10 %芐醇來(lái)制備具有為其所需濃度的上述防腐劑的溶液。
[0132] 表4 :撲熱息痛75mg+雙氯芬酸鈉25mg/mL注射液的組合物：
[0133]
[0134] 在合適的容器中，將EDTA鈉和焦亞硫酸鈉溶解于WFI中并在攪拌下溶解于另一個(gè) 燒瓶中，加入溶度2. 5%的雙氯芬酸鈉和濃度7. 5%的撲熱息痛并加入40%的卡必醇，充分 攪拌直到API得到充分溶解，隨后將兩種溶液混合并加入芐醇。如果需要，通過(guò)合適的緩沖 劑如1M氫氧化鈉和可選的可以使用的其他堿化劑如Tris緩沖液或磷酸鹽緩沖液將溶液的 pH調(diào)節(jié)于所需的范圍。此溶液的pH值堿性調(diào)節(jié)至8. 7 (可接受范圍7. 5至9)。通過(guò)足量 的WFI進(jìn)一步稀釋溶液直至最終體積。最終體積的溶液經(jīng)過(guò)無(wú)菌消毒并在連續(xù)氮?dú)獗Ｗo(hù)覆 蓋層下傾倒入不同填充體積的安瓿瓶和多劑量藥瓶中。該所制備的溶液包含約40%的非水 性溶液和60%的水性溶液。溶液的粘度在30°C為約3. 7cps。
[0135] 發(fā)現(xiàn)鹽酸雙環(huán)胺的溶解度為：在5mL的卡必醇中約100mg，在0. 3mL節(jié)醇中100mg 和在2. 5mL注射用水