中100mg。該溶解度曲線可以有益于按照雙氯芬酸鈉50mg+鹽酸雙環(huán) 胺20mg與雙氯芬酸鈉組合配制此API，以0. 5mL、lmL、2mL溶液填充于合適的安瓿瓶中。
[0136] 表5 :雙氯芬酸鈉50mg+HCl雙環(huán)胺20mg/mL注射液的組合物：
[0137]

[0138] 在合適的容器中，通過加入50%卡必醇制備包含濃度為5%的雙氯芬酸鈉的溶 液，在注射用水中溶解2%鹽酸雙環(huán)胺并充分攪拌直到API充分溶解，加入焦亞硫酸鈉并混 合雙氯芬酸鈉和雙環(huán)胺溶液，加入芐醇。通過加入合適的緩沖劑如氫氧化鈉和可選的其他 堿化劑如Tris緩沖液或磷酸鹽緩沖液而將溶液pH值調(diào)節(jié)于接近7. 5,即中和至6. 84的所 需范圍。通過足量的WFI將溶液進一步稀釋直至最終體積。最終體積的溶液經(jīng)過無菌滅菌 并根據(jù)醫(yī)師所需在連續(xù)氮保護層覆蓋下傾入lmL體積容量或0. 5mL或2mL容量的安瓿瓶 中。也發(fā)現(xiàn)溶液的粘度在30°C為約4. 74cps，對于注射劑是理想的。
[0139] 該所制備的溶液包含約50 %的非水性溶液和50 %的水性溶液。這種制劑能夠用 于成人中腸道、膽道和輸尿管、痙攣性痛經(jīng)所致的急性絞痛和疼痛的治療。
[0140] 實施例16 :藥代動力學(xué)研宄
[0141] 針對另一市售雙氯芬酸組合物DYNAPAR AQ(Troika印度專利231479 ;US同族 20080153914)將其用作參比物實施根據(jù)本發(fā)明制備的產(chǎn)品（在本文中稱為"本發(fā)明/測試 的產(chǎn)品"）的藥代動力學(xué)研宄。用作參比產(chǎn)品的DYNAPAR AQ包含雙氯芬酸（75mg)、四氫呋 喃聚乙二醇醚和芐醇。根據(jù)本發(fā)明（測試產(chǎn)品）制備的樣品具有以下組成：雙氯芬酸鈉： 7. 5% (即，75mg)，卡必醇：20%，芐醇：2%，pH值：7. 5至9. 0。在臨床研宄中心（Clinical Research Centre)進行生物等效性研宄。
[0142] 對于測試制劑和參比制劑，平均Cmax和T max分別為2219. 1498±962. 7785ng/mL， 1790. 4493±973. 7963ng/mL和 0? 6250±0. 2516h，0. 7350±0. 3283h。對于測試制劑和參比 制劑，觀察的〇至最后可測定時間點"t"的AUC值分別為4620. 6682± 1106. 9752ng. h/mL 和3896. 7670±988. 0809ng. h/mL。對于測試制劑和參比制劑，0至無窮大的平均AUC分別 為 4800.2394±1106. 9752ng. h/mL 和 4165. 6212±1128. 9737ng. h/mL。
[0143] 結(jié)果提不，Cmax:本發(fā)明廣品在血液中可利用的最大濃度尚于市售廣品；而T max:本 發(fā)明藥物在血液中達到最大濃度的時間短于市售產(chǎn)品。而對于測試產(chǎn)品〇至無窮大和〇至 時間點t的AUC表明藥物的最大濃度在血漿中是有效可用的，并且它也顯示出具有比市售 產(chǎn)品更好藥物吸收程度和速率。在所制備的可注射劑中觀察到的C_發(fā)現(xiàn)是安全的，并且 并不會超過毒性水平。發(fā)現(xiàn)比目前可用產(chǎn)品更好。所制備的注射劑達到藥物最大血漿濃度 的時間（T_)小于當(dāng)前可用的產(chǎn)品，這表明本測試產(chǎn)品在短時間內(nèi)是有效的。因此，本發(fā)明 產(chǎn)品的藥效發(fā)作比市售產(chǎn)品更迅速。這表明，當(dāng)通過肌內(nèi)途徑給予時，相比于市售產(chǎn)品，本 研宄的產(chǎn)品表現(xiàn)出快速滲透和更好吸收。
[0144] 因此，這表明，相比于當(dāng)前可用品牌，在雙氯芬酸鈉可注射制劑中使用所述范圍的 卡必醇提供更好的藥代動力學(xué)曲線，并隨著快速起效產(chǎn)生有效藥理活性。通過本發(fā)明的注 射劑，藥物的生物利用度更高。這表明使用卡必醇是有利的。
[0145] 以下給出的下列數(shù)據(jù)（表6-表8)通過平均血漿濃度vs時間曲線為參比市售（R) 產(chǎn)品和測試（T)產(chǎn)品提供了藥代動力學(xué)研宄的參數(shù)的信息：
[0146] 表6 :75mg/lmL雙氯芬酸鈉注射液的藥代動力學(xué)參數(shù)
[0147] (參比/市售產(chǎn)品）
[0148]
[0149] 表7 :75mg/lmL雙氯芬酸鈉注射液的藥代動力學(xué)參數(shù)
[0150] (本發(fā)明產(chǎn)品）
[0153] 表8 :75mg/lmL雙氯芬酸鈉注射液參數(shù)的平均值對比
[0154] (本發(fā)明產(chǎn)品vs參比產(chǎn)品）
[0155]
【主權(quán)項】
1. 一種組合物，在至少0. 5ml的溶液中包含25-200mg的雙氯芬酸或其鹽、5% -50% (wt/v)的卡必醇與作為主要溶劑的水的組合。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中雙氯芬酸鹽選自雙氯芬酸鈉、雙氯芬酸鉀、雙氯 芬酸二乙胺、雙氯芬酸二乙醇胺或雙氯芬酸e _二甲基氨基乙醇。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述組合物可選地包含芐醇。4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述組合物，其中芐醇的濃度不超過3%。5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述組合物，其中所述組合物還包含溶劑/助溶劑和防腐劑。6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述組合物，其中所述溶劑/助溶劑和防腐劑選自由以下組成的組： 醇類、對羥基苯甲酸酯類、焦亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉、丙二醇、乙汞硫代水楊酸鈉、 甘油和硫代甘油或它們的組合、抗壞血酸棕櫚酸酯、抗壞血酸鹽、生育酚a、a-生育酚琥 珀酸氫鹽和生育酚衍生物的混合物、巰基乙酸鈉。7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述防腐劑是焦亞硫酸鈉并且以0. 1% -1 %之 間的濃度存在。8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述組合物可選地包含選自由以下組成的組的 螯合劑：EDTA (乙二胺四乙酸）鈉、EDTA二鈉、EDTA鈣二鈉、鈣維塞胺Na、鈣立醇、DTPA (二 亞乙基三胺五乙酸）。9. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的組合物，其中所使用的螯合劑的量為0. 01% -0. 05%之間。10. 根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的組合物，其中所述組合物制備成用于給予的單 位劑量推注注射劑或多劑量藥瓶。11. 根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的組合物，其中所述組合物制備于l_5mL、優(yōu)選 l_3mL的溶液中并可以在使用之前進一步稀釋。12. 根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的組合物，其中所述組合物在Iml的溶液中包含 25-200mg雙氯芬酸或其鹽、5%-50% (wt/v)的卡必醇與作為主要溶劑的水的組合。13. 根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的組合物，其中所述組合物的pH為7. 5-9. 0之間。14. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述組合物進一步包含治療有效量的選自抗 炎劑、鎮(zhèn)痛劑和/或解熱劑的其他藥物活性成分。15. 根據(jù)權(quán)利要求15所述的組合物，其中所述組合物在30°C具有約1-約5cps之間的 粘度。16. 一種制備包含25mg-200mg雙氯芬酸或其鹽和5% -50% (wt/v)卡必醇與作為主要 溶劑的水的組合的組合物的方法，所述方法包括： a. 通過將30% -50 %的水加入到5% -50 %的卡必醇中制備卡必醇的水溶液； b. 在氮氣氛下采用恒定攪拌在所述水溶液中加入雙氯芬酸； c. 將所述溶液的pH調(diào)節(jié)于7. 5-9. 0的范圍內(nèi)；和 d. 稀釋所述溶液以在所述溶液中獲得期望濃度的雙氯芬酸。17. -種治療或預(yù)防以下的方法：疼痛和/或炎癥如頭痛、咽喉痛，各種肌肉骨骼和關(guān) 節(jié)病癥如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、強直性脊柱炎，關(guān)節(jié)周邊病癥如滑囊炎和肌腱炎，軟 組織病癥如扭傷和拉傷，疼痛病癥如腎絞痛、急性痛風(fēng)、痛經(jīng)、偏頭痛和一些外科手術(shù)的疼 痛，在光化性角化病和發(fā)燒的管理中，手術(shù)后疼痛，用于幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎，急性術(shù)后疼痛， 術(shù)中瞳孔縮小，用于治療手術(shù)后炎癥，全髖關(guān)節(jié)置換的關(guān)節(jié)造形術(shù)的疼痛控制，所述方法使 用包含25mg-200mg/mL的雙氯芬酸或其鹽和5%-50% (wt/v)卡必醇與作為主要溶劑的水 的組合的組合物。18.包含25mg-200mg/mL雙氯芬酸或其鹽和5% -50% (v/v)卡必醇與作為主要溶劑的 水的組合的組合物用于治療或預(yù)防以下的用途：術(shù)后疼痛、滑囊炎、扭傷和拉傷、肌腱炎、與 肌肉骨骼和關(guān)節(jié)病癥相關(guān)的疼痛和炎癥、急性痛風(fēng)、痛經(jīng)、腎絞痛、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和用于 手術(shù)之后或手術(shù)過程期間治療炎癥、全髖關(guān)節(jié)置換的關(guān)節(jié)造形術(shù)的疼痛控制。
【專利摘要】本發(fā)明涉及包含雙氯芬酸及其鹽的組合物，其中雙氯芬酸或其鹽以25-200mg的量存在。該組合物適用于通過肌內(nèi)、靜脈內(nèi)途徑腸胃外給予；也適用于口服、經(jīng)皮、皮下、皮膚、鼻、眼部滴劑、作為直腸栓劑、陰道栓劑、關(guān)節(jié)內(nèi)和耳內(nèi)遞送。本發(fā)明還提供了包含雙氯芬酸和其他藥物的組合的組合物。本發(fā)明進一步提供了制備所述組合物的方法。
【IPC分類】A61K31/196, A61K47/10, A61P29/00, A61K9/08
【公開號】CN104968331
【申請?zhí)枴緾N201380068194
【發(fā)明人】迪尼什·尚蒂拉爾·帕特爾, 薩欽·迪尼什·帕特爾, 沙?？蔡亍て绽歼_斯·庫拉尼, 馬達夫拉爾·戈文德拉爾·帕特爾
【申請人】西彌斯醫(yī)療有限公司
【公開日】2015年10月7日
【申請日】2013年12月27日
【公告號】EP2938325A1, US20140187635, WO2014102824A1, WO2014102824A8