通常以Fontaine分期劃分，其由Rene Fontaine在1954年為缺血建 立：1)行走時輕度疼痛（跛行），不完全血管閉塞；2)行走相對較短距離時嚴(yán)重疼痛（間歇 性跛行），行走"大于150m，II-a階段和小于150m，II-b階段"引發(fā)的疼痛；3)靜息時疼痛 (靜息痛），主要是在足部，當(dāng)舉起肢體時增加；4)生物組織喪失（壞疽）和行走困難。本 文所述的組合物和方法已考慮能改善外周動脈疾病，可在從開始治療至少或約1、2、3、4、5、 6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、 33、34、35、36小時、數(shù)天、數(shù)周或數(shù)月內(nèi)，與對照相比，提高約或至少1、2、3或4期的患者的 Fontaine 分期。
[0049] 或者，Rutherford的外周動脈病分類由六個階段組成：1)輕度跛行；2)中度跛 行；3)嚴(yán)重跋行；4)靜止時缺血疼痛；5)少量組織喪失；和6)大量組織喪失。本文所述的 組合物和方法已考慮能改善外周動脈疾病，可在從開始治療至少或約1、2、3、4、5、6、7、8、 9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、 35、36小時、數(shù)天、數(shù)周或數(shù)月內(nèi)，與對照相比，提高約或至少1、2、3、4、5或6期的患者的 Rutherford 分期。
[0050] 在本發(fā)明的一個實施方式中，本文所要求的組合物導(dǎo)致血管生成或使其增強(qiáng)。
[0051] 理想的，組合物導(dǎo)致或增強(qiáng)血管生成，其與對照相比至少增加20%。
[0052] 在本發(fā)明的一個實施方式中，本文所要求的組合物包含藥學(xué)上可接受的運(yùn)載體。
[0053] "肢體功能評估"在本文中指對本文所公開的方法和組合物的效力進(jìn)行相對測量。 另外，肢體功能級別為："〇"代表蜷曲腳趾以抵抗輕柔扯動尾部，" 1 "代表腳底蜷曲，"2"代 表無拖動，但無腳底蜷曲，而" 3 "代表足拖動。本文所述的組合物和方法已考慮可在從開 始治療至少或約 1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、 25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36小時、數(shù)天、數(shù)周或數(shù)月內(nèi)，與對照相比，將患者的 肢體功能提高至少1、2、3或4級。
[0054] "缺血性損傷評估"可用于評估各種與干細(xì)胞移植有關(guān)的治療方法。在一個實施 方式中，可將缺血性損傷表示成形態(tài)學(xué)級別。各形態(tài)學(xué)級別為："〇"代表基本不存在壞死， "1"代表壞死限于腳趾（腳趾喪失），"2"代表壞死延伸至足背（足喪失），"3"代表壞死延 伸至腿（膝喪失），"4"代表壞死延伸至大腿（整條后肢喪失）。本文所述的組合物和方法 已考慮可在從開始治療至少或約 1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、 20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36 小時、數(shù)天、數(shù)周或數(shù)月內(nèi)，與對 照相比，減少患者的缺血損傷至少1、2、3或4級。
[0055] "肢體血流評估"在本文中指對本文所公開的方法和組合物的效力進(jìn)行額外的相 對測量。優(yōu)選例如用非接觸激光多普勒在治療前后測量雙側(cè)腿的血流。本文所述的組合 物或方法考慮能在從治療開始至少約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、 19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36 小時、數(shù)天、數(shù)周或數(shù)月內(nèi)， 與對照相比，將患者肢體血流改善到正常血液灌注水平的至少2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、 12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、 37、38、39、40、41、42、43、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、 63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、 88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、99. 5 或 100%。
[0056] "在外周動脈疾病患者中減少截肢率"指由于感染或壞死，PAD患者需要截去肢體、 趾和/或組織的發(fā)生率。有能夠方便確定的與MSC治療相關(guān)的標(biāo)準(zhǔn)截肢率。優(yōu)選地，用包含 MSC和匪II拮抗劑組合的組合物治療患者能夠相對于標(biāo)準(zhǔn)（例如標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理）或?qū)φ眨ɡ?單獨(dú)的MSC治療或NMII拮抗劑治療，而不是組合）將截肢率減少約或至少百分之2、3、4、5、 6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、 33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、 59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、 84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、99. 5、100、125、150、175、200、250、 300、350、400、500 或以上。
[0057] 本文所述的"心血管病藥物"指用于治療糖尿病、高血壓（例如ACE抑制劑）、膽固 醇（例如他汀）、和抗血小板藥（例如阿司匹林、氯吡格雷）、抗凝血藥（例如華法林）、利尿 劑和(6-阻斷劑。另外，西洛他唑或己酮可可堿是心血管糖尿病藥物。
[0058] 術(shù)語"血管生成"定義為從現(xiàn)存血管長出新血管的生理過程。血管新生是用于自 發(fā)血管形成的術(shù)語，而內(nèi)填是通過從現(xiàn)存血管分枝形成新血管的術(shù)語。血管生成是生長發(fā) 育也是傷口愈合中的常規(guī)過程。它也是腫瘤從休眠狀態(tài)轉(zhuǎn)向惡性狀態(tài)的一個基礎(chǔ)步驟。當(dāng) 在一個給定區(qū)域內(nèi)，與相同組織在血管生成之前，或與標(biāo)準(zhǔn)（例如標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理）或?qū)φ眨ɡ?如單獨(dú)的MSC治療或NMII拮抗劑治療，而不是組合）相比，存在約或至少百分之2、3、4、5、 6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、 33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、 59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、 84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、99. 5、100、125、150、175、200、250、 300、350、400、500或以上的新血管生長增加，認(rèn)為發(fā)生血管生成。
[0059] "加速愈合"指適合干細(xì)胞療法的疾病響應(yīng)本文所述組合物的治療而加快顯示 改善跡象的速度（相對于與所調(diào)查疾病有關(guān)的清楚界定的定性或定量形態(tài)學(xué)或功能學(xué)量 度）。優(yōu)選治愈速度相對于對于標(biāo)準(zhǔn)（例如標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理）或?qū)φ眨ɡ鏜SC治療或匪II拮 抗劑治療單獨(dú)，而不是組合）提高約或至少百分之2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、 16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、 41、42、43、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、 67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、 92、93、94、95、96、97、98、99、99. 5、100、125、150、175、200、250、300、350、400、500 或以上。 [0060] 本文所用的"患者"指診斷或懷疑患有或發(fā)生心血管疾病的哺乳動物對象。示范 性的患者可以是人、猿、犬、豬、牛、貓、馬、山羊、綿羊、嚙齒動物和其他哺乳動物，其可獲益 于干細(xì)胞治療。
[0061] "給予"在本文中指向患者提供本發(fā)明的組合物。通過舉例而不是限制，可通過 靜脈內(nèi)（i.V.)注射，皮下（S.C.)注射，皮內(nèi)（i.d.)注射，腹膜內(nèi)（i.p.)注射，或肌肉內(nèi) (i.m.)注射給予組合物?？刹捎靡环N或多種這樣的途徑。胃腸外施用可以是例如通過推 注或逐漸隨時間灌注。或者或同時，可通過口服途徑給藥。另外，也可通過手術(shù)放置大丸劑 或細(xì)胞團(tuán)塊，或放置其中裝載細(xì)胞的醫(yī)療裝置例如支架來給藥。優(yōu)選的，在缺血性心血管疾 病的位點，例如缺血性心血管疾病損傷（例如血管狹窄/堵塞，壞死組織或壞疽感染位點） 處或附近（例如距離約或至少 1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、 25、30、40、50毫米遠(yuǎn)）給予本發(fā)明的組合物。給藥可以是在或靠近疾病相關(guān)損傷位點的靜 脈內(nèi)、肌肉內(nèi)，和/或在或靠近缺血性損傷位點的肌肉內(nèi)。
[0062] 本文所述的"有需要的患者"指診斷出或懷疑有心血管疾病的患者。在一個實施 方式中，患者患有或可能發(fā)生外周動脈疾病。
[0063] 本文所述的"全能性"指一個細(xì)胞分化和/或產(chǎn)生一個生物體中所有分化后細(xì)胞 (包括胚胎外組織）的能力。全能性細(xì)胞包括芽孢和受精卵。在一些生物體內(nèi)，細(xì)胞能分化 并保持全能性。
[0064] "多潛能"在本文中指能分化成三胚層中任一的潛能：內(nèi)胚層（例如內(nèi)部胃內(nèi)壁、 胃腸道、肺）、中胚層（例如肌肉、骨、血液、泌尿生殖系統(tǒng)）或外胚層（例如表皮組織和神經(jīng) 系統(tǒng)）。
[0065] "多潛能干細(xì)胞"包括天然多能干細(xì)胞和誘導(dǎo)的多潛能干細(xì)胞。它們可形成任何胎 兒或成人細(xì)胞類型。然而，它們單獨(dú)并不能發(fā)育成胎兒或成年生物體，因為缺乏生成胚胎外 組織（例如胎盤）的能力。
[0066]"誘導(dǎo)性多潛能干細(xì)胞"或（"iPS細(xì)胞"）與天然多潛能干細(xì)胞，例如胚胎干細(xì) 胞（ES)在許多方面類似，例如表達(dá)一些干細(xì)胞基因和/或蛋白，染色質(zhì)甲基化模式，倍增 時間，胚狀體形成，畸胎瘤形成，存活的嵌合體形成以及潛能和可分化性。誘導(dǎo)性多潛能 干細(xì)胞可從例如成體胃、肝、皮膚細(xì)胞和血細(xì)胞中衍生。iPS細(xì)胞可通過將某些干細(xì)胞相 關(guān)基因轉(zhuǎn)染到非多潛能細(xì)胞，例如成體成纖維細(xì)胞中來衍生。在一些實施方式中，可通過 病毒載體，例如逆轉(zhuǎn)錄病毒等實現(xiàn)轉(zhuǎn)染。轉(zhuǎn)染的基因可包括但不限于主要轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子 Oct-3/4(Pou5fl)和Sox20ct-4，Nanog和Lin28轉(zhuǎn)基因。轉(zhuǎn)染細(xì)胞的亞群能開始變得與多 潛能干細(xì)胞形態(tài)和生化上類似，可通過形態(tài)選擇、倍增時間或通過報道基因和抗生素篩選 分咼。
[0067] 本文所述的"多能性"指多能祖細(xì)胞，其具有產(chǎn)生多種細(xì)胞類型，但譜系數(shù)比起多 潛能干細(xì)胞來說更有限。例如，多能干細(xì)胞是造血細(xì)胞，其能發(fā)育成多種血細(xì)胞，但不能發(fā) 育成腦細(xì)胞或其他類型的細(xì)胞。
[0068] 本文所述的"間充質(zhì)干細(xì)胞或多能基質(zhì)細(xì)胞（在此都