一種無(wú)痛化的多西環(huán)素注射液及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及畜禽常用的四環(huán)類抗生素領(lǐng)域，具體地說(shuō)，涉及一種無(wú)痛化多西環(huán)素 注射液及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 多西環(huán)素（Doxycycline)又稱為脫氧土霉素、強(qiáng)力霉素，是一種半合成的四環(huán)素 類廣譜抗生素，具有很強(qiáng)的抗菌活性，抗菌譜廣，對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌和陰性菌、螺旋體、立克次 體、支原體、衣原體、原蟲（球蟲、阿米巴原蟲）等均有抑制作用。在獸醫(yī)臨床上已經(jīng)使用很 多年，是四環(huán)素類抗生素中毒性最小的，主要用于治療畜禽的支原體、大腸桿菌病、沙門氏 菌病、巴氏桿菌病和鸚鵡熱等。目前主要通過內(nèi)服給藥，有鹽酸多西環(huán)可溶性粉、鹽酸多西 環(huán)片和鹽酸多西環(huán)素注射液等。因其鹽酸鹽的水溶液屬?gòu)?qiáng)酸性，特別是高濃度的注射液，在 肌內(nèi)注射給藥時(shí)，局部刺激性較大，容易引起注射部位疼痛，從而加重肌內(nèi)注射給藥的應(yīng)激 性。為了解決上述存在的問題，本發(fā)明目的是提供一種成本低廉，生產(chǎn)工藝簡(jiǎn)單的無(wú)痛化的 多西環(huán)素注射液。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 為了實(shí)現(xiàn)本發(fā)明目的，本發(fā)明提供一種無(wú)痛化多西環(huán)素注射液及其制備方法。
[0004] 本發(fā)明首先提供一種無(wú)痛化多西環(huán)素注射液，以質(zhì)量體積百分比計(jì)，含有以下組 分：多西環(huán)素和/或其鹽2. 5%~30. 0%，無(wú)痛化劑0. 1 %~5. 0%，絡(luò)合劑0. 5%~10. 0%， 抗氧化劑〇. 01 %~10. 〇〇%，PH值調(diào)節(jié)劑適量，有機(jī)溶媒25%~95%，其余為注射用水，所 述適量以將注射液的PH值控制在2. 5~6. 5為準(zhǔn)。
[0005] 優(yōu)選地，以質(zhì)量體積百分比計(jì)，所述無(wú)痛化多西環(huán)素注射液含有以下組分：多西環(huán) 素和/或其鹽5 %~20 %，無(wú)痛化劑0. 5 %~2. 0 %，絡(luò)合劑2 %~8 %，抗氧化劑0. 15 %~ 0. 50 %，pH值調(diào)節(jié)劑適量，有機(jī)溶媒35 %~60 %，其余為注射用水，所述適量以將注射液的 pH值控制在3. 0~5. 5為準(zhǔn)；
[0006] 更優(yōu)選地，以質(zhì)量體積百分比計(jì)，所述無(wú)痛化多西環(huán)素注射液含有以下組分：多西 環(huán)素和/或其鹽10 %，無(wú)痛化劑1. 5 %，絡(luò)合劑5 %，抗氧化劑0. 5 %，pH值調(diào)節(jié)劑適量，有 機(jī)溶媒50%，其余為注射用水，所述適量以將注射液的pH值控制在3. 0~4. 0為準(zhǔn)。
[0007] 本發(fā)明所述質(zhì)量體積百分比質(zhì)量以kg計(jì)，體積以L計(jì)。
[0008] 進(jìn)一步地，所述多西環(huán)素鹽選自鹽酸多西環(huán)素、多西環(huán)素磺基水楊酸鹽等中的一 種或幾種的混合物。
[0009] 進(jìn)一步地，所述無(wú)痛化劑為三氯叔丁醇、丁卡因及其鹽、普魯卡因及其鹽、利多卡 因及其鹽、烏拉坦、苯甲醇中的一種或幾種的混合物。作為優(yōu)選，所述無(wú)痛化劑為利多卡因 及其鹽；因利多卡因及其鹽可產(chǎn)生局部麻醉作用，有利于減小用藥部位的刺激性。
[0010] 進(jìn)一步地，所述絡(luò)合劑為氧化鎂、無(wú)水氯化鎂、六水氯化鎂、氫氧化鎂、硫酸鎂中的 一種或幾種的混合物。作為優(yōu)選，所述絡(luò)合劑為六水氯化鎂；選擇六水氯化鎂做為絡(luò)合劑可 使多西環(huán)素絡(luò)合更完全，減少多西環(huán)素水解，有利于產(chǎn)品穩(wěn)定。
[0011] 進(jìn)一步地，所述抗氧化劑為亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、硫脲、甲醛合次硫酸氫鈉、硫 代甘油、α-硫代甘油、抗壞血酸、異抗壞血酸、鹽酸半胱氨酸、硫代山梨酸、巰基醋酸中的一 種或幾種的混合物。優(yōu)選所述抗氧化劑為亞硫酸氫鈉；選擇亞硫酸氫鈉做為抗氧化劑更利 于本發(fā)明制劑的穩(wěn)定性，且安全性和抗氧性更好。
[0012] 進(jìn)一步地，所述pH值調(diào)節(jié)劑為氫氧化鈉、氫氧化鉀、乙醇胺中的一種或幾種的混 合物；優(yōu)選所述PH值調(diào)節(jié)劑為乙醇胺。
[0013] 本發(fā)明所述有機(jī)溶媒為乳酸羥基乙酰胺、醋酸羥基乙酰胺、琥珀酸1，2-二羥基丙 酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、聚（N-甲基-N-乙烯乙酰胺）、聚乙烯二醇、 N-甲基-2-吡咯烷酮、α -吡咯烷酮、甘油甲縮醛、丙二醇中的一種或幾種的混合物；更優(yōu)選 為丙二醇；丙二醇為常用的溶劑，來(lái)源廣泛，成本較低。
[0014] 作為一種更為理想的技術(shù)方案，本發(fā)明所述的無(wú)痛化的多西環(huán)素注射液，以質(zhì)量 體積百分比計(jì)，含有以下組分：鹽酸多西環(huán)素5%~25%，無(wú)痛化劑0. 2%~2. 0%，所述無(wú) 痛化劑為鹽酸利多卡因與苯甲醇按1:2~2:1的混合物（優(yōu)選2:1)，絡(luò)合劑無(wú)水氯化鎂 1 %~10 %，抗氧化劑亞硫酸氫鈉0. 05 %~0. 50 %，pH值調(diào)節(jié)劑乙醇胺適量，有機(jī)溶媒丙二 醇35 %~85 %，其余為注射用水。
[0015] 本發(fā)明還提供上述無(wú)痛化的多西環(huán)素注射液的制備方法，所述方法包括如下步 驟：
[0016] 1)將絡(luò)合劑和抗氧劑分別用注射用水溶解；
[0017] 2)將無(wú)痛化劑用注射用水溶解；
[0018] 3)取有機(jī)溶媒與注射用水，攪勾，加入將步驟1)得到的混合物，攪勻；然后加入多 西環(huán)素和/或其鹽，攪勻；用PH值調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH值，使溶液澄明；加入步驟2)得到的混合 物，攪拌，最后加注射用水定容，過濾，灌封；
[0019] 4)滅菌；即得；
[0020] 優(yōu)選地，所述方法包括如下步驟：
[0021] 1)將絡(luò)合劑和抗氧劑分別用注射用水溶解；
[0022] 所述注射用水為新鮮制備的注射用水，需降溫至50°C以下，備用；例如一般將新 鮮制備注射用水的溫度控制在45°C。
[0023] 2)將無(wú)痛化劑用注射用水溶解；
[0024] 所述注射用水為新鮮制備的注射用水，需降溫至50°C以下，備用；例如一般將新 鮮制備注射用水的溫度控制在45°C。
[0025] 3)取有機(jī)溶媒與注射用水（例如取注射用水為配方量10%~30%，優(yōu)選20% )， 攪勻，加入將步驟1)得到的混合物，攪勻；然后加入多西環(huán)素和/或其鹽，攪勻（絡(luò)合時(shí)間 一般控制在20~40分鐘，也可加熱助溶，一般控制溫度在30°C~50°C，優(yōu)選45°C );用pH 值調(diào)節(jié)劑（優(yōu)選乙醇胺）調(diào)節(jié)pH值至3.0~4.0,使溶液澄明；加入步驟2)得到的混合 物，攪拌，最后加注射用水定容，過濾，灌封（為保證產(chǎn)品不被氧化，灌封過程中需向安瓿中 通氮?dú)猓?br>[0026] 4)滅菌；即得。所述滅菌一般為100°C流通蒸汽中滅菌10~30分鐘，優(yōu)選15分 鐘。
[0027] 其中，步驟1)和步驟2)中注射用水的用量以至少滿足溶解相應(yīng)原料即可。
[0028] 本發(fā)明的有益效果在于：
[0029] 本發(fā)明所提供的無(wú)痛化多西環(huán)素注射液，注入體內(nèi)后，形成儲(chǔ)藥庫(kù)，使藥物長(zhǎng)時(shí)間 緩慢釋放進(jìn)入到體內(nèi)，降低了藥物的毒副作用，延長(zhǎng)藥物的體內(nèi)半衰期，提高藥物的生物利 用度；本發(fā)明所述注射液生產(chǎn)方法簡(jiǎn)便，不使用特殊的生產(chǎn)設(shè)備；本發(fā)明所述注射液成本 低廉，原料來(lái)源廣泛；所述無(wú)痛化多西環(huán)素注射液主要輔料有機(jī)溶媒，來(lái)源廣泛，方便易得。 所述絡(luò)合劑和抗氧化劑能保證制劑不會(huì)變色和析出，增加制劑穩(wěn)定性。此外該制劑通過對(duì) 注射部位的局部麻醉作用，減輕了機(jī)體的刺激性和畜禽的應(yīng)激反應(yīng)，有利于患病畜禽的快 速康復(fù)，為養(yǎng)殖業(yè)帶來(lái)更加可靠、高效、低毒、安全的藥劑；
【具體實(shí)施方式】
[0030] 以下實(shí)施例用于說(shuō)明本發(fā)明，但不用來(lái)限制本發(fā)明的范圍。
[0031] 實(shí)施例1
[0032] 本實(shí)施例提供一種無(wú)痛化多西環(huán)素注射液，每100L中含有2. 5kg鹽酸多西環(huán)素， 35kg丙二醇，2kg六水氯化鎂，0. 15kg亞硫酸氫鈉，2kg苯甲醇，適量乙醇胺；用注射用水補(bǔ) 足至100L。
[0033] 實(shí)施例2
[0034] 本實(shí)施例提供一種無(wú)痛化多西環(huán)素注射液，每100L中含有5kg鹽酸多西環(huán)素， 40kg聚乙烯二醇400, 5kg六水氯化鎂，0. 2kg亞硫酸氫鈉，0. 5kg鹽酸利多卡因，適量乙醇 胺；用注射用水補(bǔ)足至100L。
[0035] 實(shí)施例3
[0036] 本實(shí)施例提供一種無(wú)痛化多西環(huán)素注射液，每100L中含有I