內(nèi)存在大量的蛋白酶及多肽酶，將多肽LARGR成環(huán)增加其在體內(nèi)的穩(wěn) 定性，避免其在體內(nèi)被蛋白酶及多肽酶降解。
[0020] 68Ga-DOTA-TMVPr是第一個(gè)利用PET/CT檢測(cè)腫瘤內(nèi)新生淋巴管的靶向VEGFR-3 的放射性示蹤劑，PET/CT檢查融合了形態(tài)影像學(xué)檢查與功能影像學(xué)檢查，既能顯示體內(nèi)病 灶，又能表明病灶內(nèi)的代謝、增殖狀態(tài)等等，相對(duì)于常規(guī)的影像學(xué)檢查具有明顯的優(yōu)勢(shì)。本 發(fā)明提供的放射性示蹤劑68Ga-DOTA-TMVPP同時(shí)利用了分子顯像和PET/CT的優(yōu)勢(shì)。既能 對(duì)腫瘤病灶進(jìn)行定位，又可以對(duì)腫瘤表達(dá)VEGFR-3情況進(jìn)行判定。
[0021] 穩(wěn)定性好，體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)68Ga-DOTA-TMVPr在生理鹽水、半胱氨酸和正常人（指 非腫瘤患者）的血清中可以穩(wěn)定存在3個(gè)半衰期之久。
[0022] 腫瘤顯像及體內(nèi)分布顯像顯示，該顯像劑能夠特異性的靶向腫瘤組織，并且利用 該診斷劑對(duì)宮頸癌細(xì)系進(jìn)行PET顯像，可以清晰看到皮下瘤，該診斷劑主要通過腎臟排泄， 除腫瘤及泌尿系統(tǒng)以外的其他正常器官攝取很少。
[0023] 通過對(duì)該藥品進(jìn)行安全性檢測(cè)，包括異常毒性實(shí)驗(yàn)、內(nèi)毒素檢測(cè)、普通細(xì)菌檢測(cè)顯 示，制備后的該藥品不存在安全隱患。
[0024] 在上述技術(shù)方案的基礎(chǔ)上，本發(fā)明還可以做如下改進(jìn)。
[0025] 進(jìn)一步，本發(fā)明所述68Ga-DOTA-TMVPP具有式1所示的化學(xué)式：
[0026] 式 1
[0027] CN 105126128 A 說明書 4/10 頁
[0028] 進(jìn)一步，所述結(jié)構(gòu)式為68Ga-DOTA-GGG-Cyclic (CGLARGRGC)的多肽保存于生理鹽 水、半胱氨酸或血清中。
[0029] 采取上述進(jìn)一步方案的有益效果為=68Ga-DOTA-TMVPr在生理鹽水、半胱氨酸或 正常人的血清中可以穩(wěn)定存在3個(gè)半衰期之久。
[0030] 本發(fā)明還提供一種新型腫瘤VEGFR-3分子顯像劑制備方法，包括以下步驟：
[0031] 1)合成多肽 DOTA-GGG-Cyclic(CGLARGRGC);
[0032] 2)將裝有濃鹽酸的注射器接入68GeZ58Ga發(fā)生器淋洗入口，然后推注，收集淋洗液， 并檢測(cè)淋洗液中68Ga的放射性計(jì)量；
[0033] 3)按照每含有IOmci 68Ga的淋洗液、加入93 μ L I. 25M NaAc以及10 μ g步驟1) 合成的多肽DOTA-GGG-Cyclic(CGLARGRGC)的比例制備混合液；并進(jìn)行反應(yīng)；
[0034] 4)反應(yīng)完畢后，得到標(biāo)記產(chǎn)物68Ga-DOTA-GGG-Cyclic (CGLARGRGC)，檢測(cè)放射性活 度及放射性化學(xué)純度。
[0035] 采取上述技術(shù)方案的有益效果為：
[0036] 利用上述的制備方法，將本發(fā)明所述的TMVPl'標(biāo)記上放射性核素68Ga,制備一種 全新的分子診斷劑 68Ga-DOTA-GGG-Cyclic (CGLARGRGC)。
[0037] 利用68Ga進(jìn)行標(biāo)記時(shí)，如果68Ga與DOTA-GGG-Cyclic (CGLARGRGC)多肽的標(biāo)記比例 不合適容易出現(xiàn)放射性活度低或放射性化學(xué)純度低等問題；本發(fā)明選擇了各組分的最佳的 比例，從而不僅保證了上述分子診斷試劑的成功制備，而且利用上述方法制備的分子診斷 試劑具有放射性化學(xué)純度高、放射性活度好、穩(wěn)定保存等優(yōu)點(diǎn)。
[0038] 進(jìn)一步，步驟1)中，利用多肽固相合成技術(shù)合成多肽DOTAKyclic (CGLARGRGC)。
[0039] 進(jìn)一步，步驟2)中，所述注射器中的濃鹽酸的濃度為0. 1M，體積為5mL。
[0040] 采用上述進(jìn)一步方案的有益效果是：采用5mL的0.1 M的鹽酸淋洗6SGe/6SGa膠體 柱，這樣68GeZ58Ga膠體柱淋洗的比較充分，得到的68Ga的比活度比較高。
[0041] 進(jìn)一步，步驟3)中，所述反應(yīng)的溫度為KKTC，所述反應(yīng)時(shí)間為15分鐘。
[0042] 采用上述進(jìn)一步方案的有益效果是：采用的上述反應(yīng)條件，可以使DOTA連接的多 肽標(biāo)記68Ga的比例最高，標(biāo)記比例可以達(dá)到95%以上；如果溫度過低、時(shí)間過短，導(dǎo)致DOTA 連接的多肽標(biāo)記68Ga的比例比較低；如果進(jìn)一步延長(zhǎng)加熱時(shí)間，標(biāo)記比例反而不會(huì)繼續(xù)增 長(zhǎng)。
[0043] 進(jìn)一步，步驟4)檢測(cè)放射性活度及放射性化學(xué)純度后，對(duì)制備的新型腫瘤 VEGFR-3分子顯像劑進(jìn)行純化，具體包括以下步驟：利用無水乙醇激活C18柱，之后利用生 理鹽水清洗該柱殘余乙醇待用。取經(jīng)濾過的步驟4)制備的標(biāo)記產(chǎn)物通過激活的C18柱，利 用的生理鹽水清洗殘夜；利用無水乙醇洗脫，收集洗脫液，即為純化后的68Ga-DOTA-GGG-Cy clic(CGLARGRGC)的多肽。
[0044] 本發(fā)明還提供上述的新型腫瘤VEGFR-3分子顯像劑在腫瘤診斷中的應(yīng)用。本發(fā)明 所述的分子顯像劑可以作為核醫(yī)學(xué)科腫瘤分子顯像劑而進(jìn)行廣泛應(yīng)用。
[0045] 尤其在正電子成像技術(shù)檢測(cè)中，本發(fā)明所述的分子顯像劑可以檢測(cè)腫瘤VEGFR-3 受體顯像。
[0046] 該顯像劑可以實(shí)現(xiàn)利用PET對(duì)VEGFR-3高表達(dá)的腫瘤如宮頸癌、卵巢癌、乳腺癌分 子顯像。它是一種全新的針對(duì)新生淋巴管顯像的分子顯像劑。
[0047] 本發(fā)明還提供一種新型腫瘤VEGFR-3分子顯像劑的使用方法，包括以下步驟：將 含有68Ga-DOTA-GGG-Cyclic (CGLARGRGC)的針劑，注射待顯像的腫瘤組織，利用正電子成像 技術(shù)進(jìn)行顯像。
【附圖說明】
[0048] 圖1為利用HPLC檢測(cè)68Ga-DOTA-TMVPP在生理鹽水中的穩(wěn)定性的實(shí)驗(yàn)結(jié)果。
[0049] 圖2為68Ga-DOTA-TMVPP的體外穩(wěn)定性的驗(yàn)證結(jié)果。
[0050] 圖3為尾靜脈注射68Ga-DOTA-TMVPP后不同時(shí)間點(diǎn)的C-33A腫瘤模型的 microPET顯像結(jié)果。
[0051] 圖4為C-33A荷瘤鼠的68Ga-DOTA-TMVPP的競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合顯像結(jié)果。
[0052] 圖5為C-33A和HeLa荷瘤鼠的68Ga-DOTA-TMVPP與18F-FDG顯像對(duì)比結(jié)果。
[0053] 圖6為C-33A荷瘤鼠的68Ga-DOTA-TMVPl M本內(nèi)分布的結(jié)果。
[0054] 圖7為注射68Ga-DOTA-TMVPl'實(shí)驗(yàn)前后小鼠的活動(dòng)及試驗(yàn)后小鼠的肉眼觀臟器 變化的結(jié)果。
[0055] 圖8為注射68Ga-DOTA-TMVPl'試驗(yàn)后小鼠的顯微鏡下觀臟器變化的結(jié)果。
【具體實(shí)施方式】
[0056] 以下結(jié)合附圖對(duì)本發(fā)明的原理和特征進(jìn)行描述，所舉實(shí)例只用于解釋本發(fā)明，并 非用于限定本發(fā)明的范圍。
[0057] 實(shí)施例 1 制備 68Ga-DOTA-TMVPl'
[0058] L 合成多肽 D0TA-TMVP1'
[0059] 使用多肽固相合成技術(shù)合成多肽D0TA-TMVP1、即結(jié)構(gòu)式為 DOTA-GGG-Cyc I i c (CGLARGRGC)的多肽，該合成過程由上海藥明康德新藥開發(fā)有限公司完 成，合成的DOTA-GGG-Cyclic (CGLARGRGC)多肽純度為95%，通過RP-HPLC和MS技術(shù)檢測(cè)， 其分子量為1514. 65,質(zhì)量為10mg。
[0060] 2.合成 68Ga-DOTA-TMVPl'
[0061] (I)68Ga 的淋洗
[0062] 用塑料制品5mL注射器吸取5mL 0.1 M的濃鹽酸（禁忌使用金屬制品如鐵針頭接 觸濃鹽酸，原因是金屬制品與鹽酸反應(yīng)使溶液中含有金屬離子，影響68Ga的標(biāo)記）。
[0063] 將裝有5mL 0.1 M的濃鹽酸的注射器接入68GeZ58Ga發(fā)生器（ITG，德國(guó)）淋洗入口， 然后緩慢推注。用5個(gè)I. 5mL的EP管收集淋洗液，用放射計(jì)量器分別檢測(cè)每管的放射性計(jì) 量，檢測(cè)結(jié)果分別為0. 6m