用于治療眼科疾病和病癥的方法
【專利說明】
[oow] 相關申請
[0002] 本申請要求于2013年2月22日提交的美國臨時申請第61/768, 391號的權益，通 過引用將其全部內(nèi)容作為整體并入。
[0003]關于聯(lián)邦資助研究的聲明
[0004] 本發(fā)明部分在國立衛(wèi)生研究院（化tionalInst;UutesofHealth)許可號 P50-DE016191的政府支持下做出。政府在本發(fā)明中享有一定的權利。
技術領域
[0005]本發(fā)明設及用于治療眼科疾病和病癥的方法和組合物，所述眼科疾病和病癥包括 視網(wǎng)膜和脈絡膜病癥和相關病況。
【背景技術】
[0006]炎癥最初是對感染、損傷、氧化應激或其它刺激的免疫響應的一部分。雖然其作 為保護性的有益過程開始，但是當其并未正確和/或及時的停止而是不受控地繼續(xù)或W自 體免疫方式繼續(xù)時，其可能導致急性或慢性（持續(xù)的）炎癥，運與影響各種細胞、組織和器 官的廣泛的疾病的發(fā)病機理相關。急性和慢性疾病的種類非常多，包括一些最常見和最具 挑戰(zhàn)性或難W治療的疾病，包括主要的未滿足的治療需求。一些實例包括：屯、血管疾病、關 節(jié)炎、哮喘、急性肺損傷、慢性阻塞性肺疾病、囊性纖維化、膜腺炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、干燥綜 合征、甲狀腺炎、動脈粥樣硬化、結腸炎、腸易激病、乳糜瀉、克羅恩氏病、纖維肌痛、腎炎、皮 炎、瘦瘡、牙周疾病、敗血癥、中風、阿爾茨海默氏病、帕金森氏病、眼部炎癥、視網(wǎng)膜病變、視 網(wǎng)膜水腫、葡萄膜炎、年齡相關性黃斑變性、糖尿病和癌癥。
[0007]炎性疾病的治療通常包括使用抑制促炎分子和途徑的作用的化合物和組合物。典 型的方法包括使用促炎性酶（例如C0X-UC0X-2)的抑制劑；促炎性細胞因子受體或促炎性 趨化因子受體的括抗劑；促炎性脂質(zhì)受體（例如切sLTl)的括抗劑；糖皮質(zhì)激素受體（GR) 的激動劑；或者祀向促炎細胞因子（例如TNF-a、比-8)或者信號傳導或生長因子（例如 VEG巧的抗體。其中有一些最廣泛使用的抗炎劑，例如NSAIDS、地塞米松和其它糖皮質(zhì)激 素，小分子藥物順爾寧（singulair)，和抗體恩利巧nbrel)和阿瓦斯下（Avastin)。
[0008]許多眼睛疾?。ㄑ劭萍膊『筒“Y）與導致炎癥部位的臨時變形或永久損傷的持續(xù) 性或慢性炎癥有關。對于眼睛前部（例如眼角膜）W及眼睛后部（例如視網(wǎng)膜、脈絡膜）， 已知許多運種類型的眼科疾病和病癥。運些眼科疾病和病癥包括但不限于：糖尿病性視 網(wǎng)膜病變、糖尿病性黃斑水腫、年齡相關性黃斑變性、慢性黃斑水腫、視網(wǎng)膜靜脈阻塞、葡萄 膜炎、非感染性后葡萄膜炎（posteriornon-infectiousuveitis)、非感染性前葡萄膜炎 (anteriornon-infectiousuveitis)、結膜炎、術后眼部炎癥及其它。
[0009]每種特定疾病或病癥的特征在于由持續(xù)或慢性局部炎癥導致的獨特發(fā)病機理。例 如，視網(wǎng)膜病具有缺血和異常的新血管生長作為其特點。其它生長因子中，血管內(nèi)皮生長因 子（VEGF)因缺血和/或炎癥而得到上調(diào)，并引起增加的視網(wǎng)膜血管滲透性、纖曲W及新的 視網(wǎng)膜血管生長。增加的視網(wǎng)膜血管滲透性進而導致視網(wǎng)膜水腫和視網(wǎng)膜出血。在脈絡膜 和視網(wǎng)膜層面的新血管生長類似地導致視網(wǎng)膜出血甚至出血到玻璃體腔。
[0010] 已經(jīng)引入了許多新藥來治療與炎癥有關的眼科疾病和病癥。在諸如年齡相關性黃 斑變性等視網(wǎng)膜疾病的情況下，最頻繁使用的FDA批準的藥物是抗-VEGF抗體，例如貝伐單 抗（阿瓦斯下）或蘭尼單抗（Lucentis)，其需要按月注入眼內(nèi)（玻璃體內(nèi)）。
[0011] 但是，基于抗體的療法受困于其通常更昂貴并且具有受限的施用途徑的缺點。患 者可能對抗體具有原發(fā)性抗性，并且隨著時間的推移，一些患者可能也發(fā)展出獲得性抗性， 例如在曲妥珠單抗治療肥R2陽性乳腺癌的情況下。因此，仍存在對小分子治療劑的需要。
[0012] 關于源自多不飽和脂肪酸（包括0-3脂肪酸）的新型抗炎和促消退脂質(zhì)介質(zhì)，最 近的發(fā)現(xiàn)和研究暗示了終止炎癥和促進消退的新途徑。運些包括源自花生四締酸的脂氧素 [F*etasis,N.A.等ProstaglandinsLeukot.Essent.FattyAcids2005, 73, 301-321]，W 及源自二十碳五締酸或二十二碳六締酸的消退素（resolvin)[Se;rhan，C.N.;化tasis，N. A.化em.Rev. 2011，111，5922-5943]。該類型的內(nèi)源性分子W及其合成結構類似物被示出具 有強抗炎和促消退性質(zhì)，運支持了其在治療炎性疾病中的潛在應用。
[0013] 本發(fā)明提供用于治療眼科疾病和病癥的化合物和組合物。所提供的化合物具 有芳香環(huán)作為核屯、，并且模擬一些抗炎和促消退脂質(zhì)介質(zhì)的作用。所提供的化合物容易 制備，并且具有增強的化學和生物穩(wěn)定性。所提供的化合物的一些實施方式之前已經(jīng)描 述[Petasis,N.A.等，Bioorg.Med.Chem.Lett. 2008, 18, 1382-1387]，并且已經(jīng)報道了 抗炎和促消退作用的一些證據(jù)[Sun,Y.-P.等，Prostagl.Leukot.Essent.FattyAcids 2009, 81，357-366]。
[0014] 本發(fā)明基于新的預料不到的結果，其證明所提供的化合物具有顯著地減少眼部炎 癥W及眼部血管生成和脈絡膜新血管形成（CNV)的能力。所提供的化合物能夠減少體外內(nèi) 皮管形成（圖1)，并在眼科疾病的數(shù)個體內(nèi)模型中具有強作用（圖2~10)。
[0015] 本發(fā)明提供用于治療眼科疾病和病癥（包括視網(wǎng)膜和脈絡膜病癥）的化合物、組 合物和方法，其具有與本領域已知的治療方法顯著不同的優(yōu)點。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0016] 本發(fā)明提供用于治療眼科疾病和病癥的化合物、方法和組合物，所述眼科疾病和 病癥包括視網(wǎng)膜和脈絡膜病癥和相關病況。
[0017] 具體而言，本發(fā)明提供用于治療眼科疾病和病癥的化合物、方法和組合物，所述眼 科疾病和病癥包括視網(wǎng)膜和脈絡膜病癥和相關病況。本發(fā)明的優(yōu)選實施方式包括用于局部 施用、眼周注射和眼內(nèi)注射、脈絡膜上微量注射W及全身施用至眼睛的方法和組合物，所述 組合物用作藥物組合物。
[0018] 示例性組合物通常包括一種或多種本文公開的化合物（作為游離簇酸、醋或其它 簇基衍生物或藥學上可接受的鹽）和藥學上可接受的載體。示例性方法通常利用所提供的 藥物組合物在局部施用至眼睛時治療眼科疾病和病癥。
[0019] 所提供的方法通常利用所述化合物和組合物治療由炎性作用引起的病理學病況。 具體而言，本發(fā)明適合于治療與導致炎癥部位的臨時變形或永久損傷的持續(xù)性或慢性炎癥 相關的眼睛疾?。ㄑ劭萍膊『筒“Y）。運包括眼睛前部（例如眼角膜）W及眼睛后部（例 如視網(wǎng)膜、脈絡膜）的廣泛的眼科疾病和病癥。運些眼科疾病和病癥包括但不限于：糖尿病 性視網(wǎng)膜病變、糖尿病性黃斑水腫、年齡相關性黃斑變性、慢性黃斑水腫、視網(wǎng)膜靜脈阻塞、 葡萄膜炎、非感染性后葡萄膜炎、非感染性前葡萄膜炎、結膜炎和術后炎癥。
[0020] 所提供的化合物模擬抗炎、促消退和抗血管生成脂質(zhì)介質(zhì)的作用。原型分子在體 內(nèi)由花生四締酸、二十碳五締酸或二十二碳六締酸在存在或不存在阿司匹林的情況下形 成，并且促進炎癥反應的終止。
[0021] 當將本發(fā)明實施方式的組合物在高VEGF的存在下注射到眼中時，可W防止或減 輕視網(wǎng)膜損傷，包括視網(wǎng)膜血管滲漏和相關的視網(wǎng)膜水腫和出血。 陽02引與目前使用的抗-VEGF抗體藥物不同，本發(fā)明公開了小分子藥物的用途，所述小 分子藥物能夠抵消VEGF的效應并且提供了在遞送、應用性和安全性方面的多種優(yōu)點。本發(fā) 明的其它方面和優(yōu)點會通過所提供的附圖和【具體實施方式】而變得明顯。
【附圖說明】 W23] 圖1.化合物18W劑量依賴性方式抑制血管生成一一對脈管形成（tube化rmation)的效果。使用脈管形成測定并利用濃度增加設計來評估化合物18的效果。在與 未處理或無Geltrex相比，大于lOOnM時顯示出了對脈管形成的明顯抑制。使用在Geltrex 中培養(yǎng)的人乳腺內(nèi)皮細胞（HMEC)得出運些結果，并在24小時后評價脈管形成。
[0024] 圖2.化合物18W劑量依賴性方式抑制血管形成一一在兔眼模型中對VEGF誘導 的血管生成的效果。（A)研究設計。為了評價化合物18的影響，通過玻璃體內(nèi)注射在每只 眼中施用10yg的VEGF。在該研究中，W作為單劑量提供的0. 125mg至0. 5mg的濃度增加 方式評價化合物18的活性。在VEGF施用后立即施用化合物18的制劑（其中將劑量混合 在總共50yL中）。度）結果。在第7天，在〉0. 25mg的劑量時與載劑處理相比，視網(wǎng)膜水 腫和血管生成的水平顯著降低。
[0025] 圖3.化合物18與貝伐單抗（阿瓦斯下）的比較一一在兔眼模型中對VEGF誘導 的血管生成的效果。將化合物18的效力與貝伐單抗比較。（A)研究設計。使用VEGF誘導 眼模型，其中通過玻璃體內(nèi)施用注射10yg的VEGF。在VEGF誘導后將一劑量0. 5mg的化合 物18與1.25mg貝伐單抗進行比較。度）結果。在第3天，用0.5mg化合物18處理的眼睛 與1. 25mg貝伐單抗處理相比具有顯著更低的視網(wǎng)膜水腫和血管生成。在第7天，兩個處理 組之間的視網(wǎng)膜水腫和血管生成相似。 陽0%]圖4.化合物18在年齡相關性黃斑變性（AMD)的脈絡膜新血管形成（CNV)模型中 的效果。（A)研究設計：同時處理模型。使用脈絡膜新血管形成（CNV)模型來確定其對新 血管形成的效果。在該圖中，通過每兩周玻璃體內(nèi)施用lOygVEGF來對激光誘導的損傷進 行進一步增補。激光誘導的AMD損傷穿過布魯赫膜度ruch'smembrane)。利用每周施用的 0. 5mg化合物18處理CNV損傷，其中首劑量在CNV損傷形成時提供。度）結果。視網(wǎng)膜血 管造影顯示出在載劑處理的眼睛中視網(wǎng)膜水腫的逐漸減少。相比之下，到第4周時，0.5mg 化合物18顯示出CNV損傷中的血管和水腫的統(tǒng)計學上顯著的減少。
[0027]圖5.化合物18在年齡相關性黃斑變性（AMD)的脈絡膜新血管形成（CNV)模型中 的效果。（A)研究設計：依次處理模型。使用CNV模型來確定化合物18對新血管形成的效 果。通過每兩周玻璃體內(nèi)施用10ygVEGF來對激光誘導的損傷進行增補。每周用施用的 0. 5mg化合物18處理CNV損傷，其在CNV損傷形成一周后提供。度）結果。視網(wǎng)膜血管造 影顯示出在載劑處理的眼睛中視網(wǎng)膜水腫的逐漸減少。相比之下，到第4周時，0. 5mg化合 物18顯示出CNV損傷中的血管和水腫的統(tǒng)計學上顯著的減少。
[0028]圖6.損傷數(shù)量和平均面積的量化。在基線、CNV損傷形成后2周和4周時確定CNV損傷的數(shù)量。（A)損傷數(shù)量。用化合物18依次（S曲和同時（SM)處理的兩個組，與載劑對 照（左）相比，到治療的第4周時兩組都顯著減少了CNV損傷。做平均面積。還測量了損 傷的平均CNV面積，SQ和SM處理都顯示出平均CNV面積的減少（右）。 陽0巧]圖7.處理后CNV的RT-PCR數(shù)據(jù)。用化合物18處理后促血管生成和促炎蛋白質(zhì) 的表達減少。用化合物18依次（S曲和同時（SM)處理的兩個組都顯著減少了（A)VEGF受 體2和度）環(huán)氧合酶-2 (C0X-2)的表達。
[0030] 圖8.CNV損傷隨時間的光學相干斷層成像（0CT)。使用0CT來評價在用化合物18 處理后的CNV損傷愈合。在該研究中，與在第4周時評價的相同損傷度）相比，化合物18 在第2周時能夠促進損傷愈合（A)。
[0031] 圖9.CNV損傷的共聚焦掃描巧光顯微鏡檢。使