乙二醇醋；下基橡 膠表氯醇橡膠；乙締/乙締醇共聚物；乙締/乙酸乙締醋/乙締醇=元共聚物；和乙締/乙 締氧基乙醇共聚物，其不溶于體液。所述化合物在控制釋放速率的步驟中擴散通過聚合物 外膜。包含在此類胃腸外組合物中的活性化合物的百分比高度依賴于其特定性質(zhì)，W及所 述化合物的活性和受試對象的需求。
[0158] 組合物的胃腸外施用包括靜脈內(nèi)、皮下和肌肉內(nèi)施用。用于胃腸外施用的制劑包 括注射即用的無菌溶液、容易在即將使用前與溶劑組合的無菌干燥可溶性產(chǎn)品（例如凍干 粉末，包括皮下片劑）、注射即用的無菌懸浮劑、容易在即將使用前與載劑組合的無菌干燥 的不溶性產(chǎn)物，W及無菌乳液。所述溶液可W是水性或非水性的。
[0159] 如果靜脈內(nèi)施用，合適的載體包括生理鹽水或憐酸鹽緩沖鹽水（PB巧和含有增稠 和增溶劑（例如葡萄糖、聚乙二醇和聚丙二醇及其混合物）的溶液。
[0160] 用于胃腸外制劑的藥學(xué)上可接受的載體包括水性載劑、非水性載劑、抗微生物劑、 等滲劑、緩沖劑、抗氧化劑、局部麻醉劑、懸浮和分散劑、乳化劑、掩蔽或馨合劑W及其它藥 學(xué)上可接受的物質(zhì)。 陽161 ] 水性載體的實例包括氯化鋼注射液、林格注射液、等滲右旋糖注射液、無菌水注射 液、右旋糖和乳酸林格注射液。非水性胃腸外載劑包括植物源的固定油、棉巧油、玉米油、芝 麻油和花生油。必須向包裝在多劑量容器中的胃腸外制劑中添加抑菌或抑真菌濃度的抗微 生物劑，其包括酪或甲酪、隸、節(jié)醇、氯下醇，對徑基苯甲酸甲醋和對徑基苯甲酸丙醋、硫柳 隸、苯扎氯錠和節(jié)索氯錠。等滲劑包括氯化鋼和右旋糖。緩沖劑包括憐酸鹽和巧樣酸鹽。 抗氧化劑包括硫酸氨鋼。局部麻醉劑包括鹽酸普羅地芬。懸浮和分散劑包括簇甲基纖維素 鋼、徑基丙基甲基纖維素和聚乙締化咯燒酬。乳化劑包括聚山梨醇醋80(TWEEN? 80)。 金屬離子的掩蔽或馨合劑包括邸TA。藥物載體還包括用于水混溶性載劑的乙醇、聚乙二醇 和丙二醇和用于pH調(diào)節(jié)的氨氧化鋼、鹽酸、巧樣酸或乳酸。
[0162]調(diào)節(jié)藥學(xué)上活性化合物的濃度W使注射劑提供產(chǎn)生所需的藥理學(xué)效果的有效量。 如本領(lǐng)域已知的，確切劑量取決于患者或動物的年齡、體重和病況。 陽163] 將單位劑量的胃腸外制劑包裝在安飯、小瓶或具有針的注射器中。用于胃腸外施 用的所有制劑必須是無菌的，如本領(lǐng)域已知和實踐的。
[0164] 說明性地，含有活性化合物的無菌水性溶液的靜脈內(nèi)輸注或動脈內(nèi)輸注是有效的 施用模式。另一實施方式是無菌的水性或油性溶液或懸液，其含有產(chǎn)生所需藥理學(xué)效果所 需的注射活性材料。
[01化]將可注射劑設(shè)計用于局域和全身施用。對于處理的組織，通常治療有效劑量被配 制為含有至少約0. 1%w/w、至多約90%w/wW上、優(yōu)選大于1%w/w的濃度的活性化合物。 活性成分可W-次性施用，或者可W分成許多更小的劑量W-定時間間隔施用。應(yīng)該理解 的是精確的劑量和治療持續(xù)時間是正在治療組織的函數(shù)，并且可W利用已知的測試策略或 者通過從體內(nèi)或體外測試數(shù)據(jù)推斷而憑經(jīng)驗確定。應(yīng)注意，濃度和劑量值還可W隨著所治 療個體的年齡而變化。還應(yīng)該理解對于任何特定受試對象，具體的劑量方案應(yīng)該根據(jù)個體 需要W及施用或監(jiān)督制劑的施用的人的專業(yè)判斷隨時間進(jìn)行調(diào)整，本文提出的濃度范圍僅 是示例性的，并不旨在限定所要求保護(hù)制劑的范圍或?qū)嵺`。
[0166] 所述化合物可WW微?；问交蚱渌线m形式懸浮，或者可W衍生化W產(chǎn)生更可 溶的活性產(chǎn)品或產(chǎn)生前藥。所得混合物的形式取決于許多因素，包括預(yù)期施用模式和化合 物在所選載體或載劑中的溶解度。有效濃度足W改善所述病況的癥狀，并且可W憑經(jīng)驗確 定。 陽167] 3.凍干粉末
[0168] 本文所考慮的制劑還包括凍干粉末，其可W被重構(gòu)W作為溶液、乳液和其它混合 物施用。它們還可W被重構(gòu)和配制為固體或凝膠。
[0169] 無菌的凍干粉末通過將本文提供的化合物或其藥學(xué)上可接受的衍生物溶解于合 適的溶劑中而制備。所述溶劑可W含有改善穩(wěn)定性的賦形劑或者所述粉末或由所述粉 末制備的重構(gòu)溶液的其它藥物組分?？蒞使用的賦形劑包括但不限于右旋糖、山梨糖醇 (sorbital)、果糖、玉米糖漿、木糖醇、甘油、葡萄糖、薦糖或其它合適的試劑。溶劑還可化含 有緩沖劑，例如巧樣酸鹽、憐酸鋼或憐酸鐘、或者本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其它此類緩沖劑， 其通常為約中性pH。然后將溶液無菌過濾，接著在本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的標(biāo)準(zhǔn)條件下凍干， 從而提供所需制劑。一般而言，會將所得溶液分配到小瓶中W進(jìn)行凍干。各個小瓶會含有 單劑量（lOmg~lOOOmg，優(yōu)選lOOmg~500mg)或多劑量的化合物。凍干粉末可W膽存在合 適的條件下，例如在約4°C至室溫下膽存。
[0170] 將凍干粉末用注射用水重構(gòu)，W提供用于胃腸外施用的制劑。對于重構(gòu)，每血無 菌水或其它合適的載體添加約Img~50mg、優(yōu)選5mg~35mg、更優(yōu)選約9mg~30mg的凍干 粉末。精確量取決于所選擇的化合物。此類量可W憑經(jīng)驗確定。 陽171] 4.局部施用
[0172] 如所述制備局部混合物W用于局域和全身施用。所得混合物可W是溶液、懸液或 乳液等，并且配制為霜劑、凝膠、油膏、乳劑、溶液、馳劑、洗劑、懸浮液、町劑、糊劑、泡沫、氣 溶膠、沖洗劑、噴霧劑、栓劑、細(xì)帶、皮膚貼或適于局部施用的任何其它制劑。
[0173] 所述化合物或其藥學(xué)上可接受的衍生物可W配制為氣溶膠W用于局部應(yīng)用，例如 通過吸入應(yīng)用（參見例如美國專利第4, 044, 126、4, 414, 209和4, 364, 923號，其描述了用 于遞送治療炎性疾病、特別是哮喘的類固醇的氣溶膠，通過援引并入其相關(guān)部分）。運些用 于施用至呼吸道的制劑可W為用于噴霧器的氣溶膠或溶液的形式，或者作為用于吹入的微 細(xì)粉末，其可W單獨或與諸如乳糖等惰性載體組合。在此類情況下，制劑的顆粒通常粒徑小 于50微米，優(yōu)選小于10微米。
[0174] 所述化合物可W配制為用于局域或局部應(yīng)用，例如用于對皮膚和粘膜局部應(yīng)用， 例如應(yīng)用于眼睛中，其W凝膠、霜劑和洗劑的形式用于應(yīng)用至眼睛或者用于腦池內(nèi)或脊柱 內(nèi)應(yīng)用。考慮局部施用W用于透皮遞送，并且還用于施用至眼睛或粘膜，或用于吸入療法。 還可W施用單獨的或與其它藥學(xué)上可接受的賦形劑組合的活性化合物的經(jīng)鼻溶液。
[0175] 運些溶液，特別是旨在用于眼科用途的那些溶液，可W配制為0.01%~10%的等 滲溶液，抑為約5~7,并具有合適的鹽。 陽176] 5.用于其它施用途徑的組合物 陽177] 本文還考慮了其它施用途徑，例如局部應(yīng)用、透皮貼和直腸施用。
[0178] 例如，用于直腸施用的藥物劑型是針對全身效果的直腸栓劑、膠囊和片劑。本文使 用的直腸栓劑是指用于插入直腸的固體，其在體溫下烙融或軟化，釋放出一種或多種藥理 學(xué)活性或治療活性成分。直腸栓劑中利用的藥學(xué)上可接受的物質(zhì)是基底或載劑和用于提高 烙點的試劑。基底的實例包括可可脂（可可油）、甘油-明膠、碳蠟（聚氧乙二醇）W及脂 肪酸的甘油單醋、甘油二醋和甘油=醋的適當(dāng)混合物?？蒞使用各種基底的組合。用于提 高栓劑烙點的試劑包括嫁蠟和蠟。直腸栓劑可W通過壓制法或通過模塑而制備。直腸栓劑 的一般重量為約2克~3克。
[0179]用于直腸施用的片劑和膠囊利用與用于口服施用的制劑相同的藥學(xué)上可接受的 物質(zhì)通過相同的方法制造。 陽化0] 6.制品 陽181]所述化合物或其藥學(xué)上可接受的衍生物可W包裝為含有包裝材料、本文提供的化 合物或其藥學(xué)上可接受的衍生物和標(biāo)簽的制品，所述化合物或其藥學(xué)上可接受的衍生物用 于治療、預(yù)防或改善與不期望的細(xì)胞增殖、冠狀動脈再狹窄、骨質(zhì)疏松、W慢性炎癥為特征 的綜合征、自體免疫疾病和屯、血管疾病病況有關(guān)的一種或多種癥狀，所述標(biāo)簽表明所述化 合物或其藥學(xué)上可接受的衍生物用于治療、預(yù)防或改善與不期望的細(xì)胞增殖、冠狀動脈再 狹窄、骨質(zhì)疏松、W慢性炎癥為特征的綜合征、自體免疫疾病和屯、血管疾病有關(guān)的一種或多 種癥狀。 陽182]本文提供的制品含有包裝材料。用于包裝藥物產(chǎn)品的包裝材料是本領(lǐng)域技術(shù)人員 公知的。參見例如美國專利第5, 323, 907、5, 052, 558和5, 033, 252號（通過援引將其相關(guān) 部分并入本文中）。藥物包裝材料的實例包括但不限于，泡罩包裝、瓶、管、吸入器、累、袋、小 瓶、容器、注射器、瓶和適于所選制劑和預(yù)期施用和治療模式的任何包裝材料。將本文提供 的化合物和組合物的各種制劑考慮為與不期望的細(xì)胞增殖、冠狀動脈再狹窄、骨質(zhì)疏松、W 慢性炎癥為特征的綜合征、自體免疫疾病和屯、血管疾病病況有關(guān)的任何病癥的各種治療方 法。 陽183]E.化合物和組合物的使用方法
[0184] 本發(fā)明的化合物是已知對許多祀標(biāo)具有生物活性的天然存在的分子的結(jié)構(gòu)類似 物，所述祀標(biāo)包括與炎癥或炎性反應(yīng)、不期望的細(xì)胞增殖（例如癌）和屯、血管疾病有關(guān)的疾 病或病況。由此，預(yù)期本發(fā)明的化合物具有針對運些祀標(biāo)的相似活性。
[0185] 因此，在一個方面，本發(fā)明包括改善或治療與炎癥或炎性反應(yīng)有關(guān)的疾病或病況 的方法，所述方法包括對受試對象施用治療有效量的本發(fā)明的一種或多種化合物，W使受 試對象中的炎癥或炎性反應(yīng)顯著減少或消除。顯著減少包括與炎癥或炎性反應(yīng)有關(guān)的一種 或多種癥狀的減少或消除。 陽186]在另一方面，本發(fā)明包括改善或治療與不期望的細(xì)胞增殖（例如癌）有關(guān)的疾病 或病況的方法，所述方法包括對受試對象施用有效量的本發(fā)明的一種或多種化合物。一般 而言，有效量是足W確保充分暴露祀細(xì)胞群的量，W使異常細(xì)胞增殖大幅減慢或停止。祀群 是經(jīng)歷異常細(xì)胞增殖（例如癌和/或腫瘤生長）的細(xì)胞群體。
[0187] 在一個示例性實施方式中，本發(fā)明提供用于治療眼科疾病和病癥的方法和組合 物，所述眼科疾病和病癥包括視網(wǎng)膜和脈絡(luò)膜病癥及相關(guān)病況，所述方法包括及時局部施 用所提供的化合物或藥物組合物。
[0188] 在一個優(yōu)選實施方式中，本發(fā)明提供治療眼科疾病和病癥的方法，所述眼科疾病 和病癥包括視網(wǎng)膜和脈絡(luò)膜病癥及相關(guān)病況，所述方法包括在病癥的時間過程中及時局部 施用所提供的化合物或藥物組合物。
[0189] 在另一優(yōu)選實施方式中，本發(fā)明提供治療眼科疾病和病癥的方法，所述眼科疾病 和病癥包括但不限于：糖尿病性視網(wǎng)膜病、年齡相關(guān)性黃斑變性、慢性黃斑水腫、視網(wǎng)膜靜 脈阻塞、非感染性后葡萄膜炎、非感染性前葡萄膜炎、結(jié)膜炎和術(shù)后炎癥，所述方法包括在 疾病或病癥的時間過程中及時局部施用所提供的化合物或藥物組合物。
[0190] 在一個示例性實施方式中，本發(fā)明提供治療眼科疾病和病癥的方法，所述方法包 括及時施用所提供的化合物和藥學(xué)上可接受的載體。 陽191] 在一個實施方式中，本發(fā)明提供治療眼科疾病和病癥的方法，所述方法包括及時 施用所提供的化合物和本領(lǐng)域目前對于治療眼科疾病和病癥所用的抗炎劑或抗血管生成 劑的組合。
[0192] 在一個實施方式中，本發(fā)明提供施用所提供的化合物和組合物的方法，所述方法 包括經(jīng)由玻璃體內(nèi)注射進(jìn)行局部施用。還提供了經(jīng)由靜脈內(nèi)注射或經(jīng)由口服制劑進(jìn)行全身 施用的方法。
[0193] 在一個實施方式中，本發(fā)明提供施用所提供的化合物和組合物的方法，所述方法 包括經(jīng)由緩釋方法進(jìn)行局部遞送，所述緩釋方法是通過植入含有所提供化合物或組合物的 可降解性聚合材料而實現(xiàn)的。
[0194] 在一個實施方式中，本發(fā)明提供施用所提供的化合物和組合物的方法，所述方法 包括經(jīng)由緩釋進(jìn)行局部遞送，所述緩釋是通過所植入的累裝置實現(xiàn)的。
[0195] 本發(fā)明會進(jìn)一步描述于W下實施例中，其僅是說明性的，并且其不旨在限制權(quán)利 要求所述的本發(fā)明的范圍。 陽196] 實施例 陽197] 在W下實施例中，已經(jīng)努力確保所使用數(shù)字（例如量、溫度等）的精度，但是應(yīng)該 考慮到一些實驗誤差和偏差。除非