具有可調(diào)節(jié)的藥物釋放曲線的多層可生物降解的裝置的制造方法
【專利說(shuō)明】具有可調(diào)節(jié)的藥物釋放曲線的多層可生物降解的裝置 發(fā)明領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明一般涉及用于藥物遞送的裝置，其包括無(wú)支撐物的多層可生物降解的裝 置，具體地，用于促進(jìn)醫(yī)源性創(chuàng)傷的恢復(fù)和減少手術(shù)后損傷的形成。
[0002] 發(fā)明背景
[0003] 人解剖學(xué)的創(chuàng)傷可由介入性的、微創(chuàng)的和/或手術(shù)中的外科手術(shù)操作、動(dòng)作、疾 病、和/或潛在的病況引起。例如，在治療鼻竇炎的外科手術(shù)期間一般形成醫(yī)源性創(chuàng)傷，并 且由于竇的復(fù)雜的局部解剖學(xué)，其可延長(zhǎng)恢復(fù)周期。另外，人解剖學(xué)的某些部分容易發(fā)生手 術(shù)后損傷的發(fā)展，其常常需要通過(guò)隨后的外科介入進(jìn)行治療。
[0004] 鼻竇炎是鼻側(cè)竇的炎癥，一般是由于傳染、過(guò)敏或自身免疫問(wèn)題。慢性鼻竇炎影響 所有年齡段的人群并且在美國(guó)是比較普遍的慢性疾病，影響三千七百萬(wàn)的美國(guó)人。慢性鼻 竇炎可持續(xù)12周或更長(zhǎng)。對(duì)于對(duì)保守的醫(yī)學(xué)治療無(wú)反應(yīng)或在存在與那些病況相關(guān)聯(lián)的并 發(fā)癥的情況下的急性/間歇性鼻竇炎（rhinosinusitis)和慢性/持續(xù)性鼻竇炎一般預(yù)約 外科手術(shù)，但是是微創(chuàng)的。已經(jīng)提出患病的鼻竇黏膜的功能性內(nèi)窺鏡鼻竇手術(shù)（FESS)來(lái)通 過(guò)天然孔使能夠通氣，并且使用微創(chuàng)的內(nèi)窺鏡技術(shù)恢復(fù)粘膜纖毛清除率。雖然FESS已經(jīng)證 明是治療慢性鼻竇炎的有效的操作，但是該外科手術(shù)的后果可由手術(shù)的病理學(xué)變得明顯的 復(fù)雜，包括延時(shí)的創(chuàng)傷恢復(fù)、鼻竇通道的狹窄（大約占病例的20-30% )、粘連、和息肉的形 成。已經(jīng)開(kāi)發(fā)各種機(jī)械手段諸如鼻支架和填塞物來(lái)治療這樣的創(chuàng)傷；然而，經(jīng)驗(yàn)表明這些方 法不提供解決并發(fā)癥的有效途徑。
[0005] 使用治療劑諸如類固醇的醫(yī)源性創(chuàng)傷的藥物治療已經(jīng)顯示了降低手術(shù)后并發(fā)癥。 然而，在現(xiàn)有技術(shù)中不存在在期望的時(shí)間范圍期間在鼻竇腔內(nèi)遞送合適劑量的治療劑的有 效方式。
[0006] 球囊鼻竇擴(kuò)張是治療慢性鼻竇炎的相對(duì)新的技術(shù)，該技術(shù)使用球囊膨脹打開(kāi)阻塞 的通道。雖然在應(yīng)用中比FESS有更多限制，但是對(duì)有限的或溫和的鼻竇疾病，該方式可成 為治療的選擇。因此，提供有效的裝置用于在球囊鼻竇擴(kuò)張后的時(shí)間期間內(nèi)將治療劑遞送 至鼻竇組織將是期望的。
[0007] 轉(zhuǎn)讓給本發(fā)明的受讓人的Hakimimehr的美國(guó)專利申請(qǐng)公布號(hào)2011/0071498和 2011/0071499一一其兩者的內(nèi)容在此通過(guò)引用被并入一一描述了具有固體纖維蛋白原和 任選地具有固體凝血酶的無(wú)支撐膜的裝置，其配置為薄片的形式?？膳渲迷撗b置以隨時(shí)間 釋放治療劑。
[0008] 提供諸如前述Hakimimehr公開(kāi)中描述的裝置將是期望的，其允許在相同的時(shí)間 曲線期間釋放不同的治療劑和/或在不同的時(shí)間曲線期間釋放不同的治療劑。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0009] 鑒于前述，本發(fā)明涉及用于提供適合于醫(yī)療應(yīng)用，特別是治療、支撐、保護(hù)或連接 變?nèi)醯慕M織或血管的可生物降解的多層裝置和用于促進(jìn)源于醫(yī)源性起因、疾病或潛在病況 的這些的恢復(fù)的方法和設(shè)備。有利地，本發(fā)明的多層裝置由具有不同于彼此的特性的多膜 層形成，如，配置為以相同或不同的釋放時(shí)間釋放相同或不同的治療劑、不同的粘合性質(zhì)、 不同的勁度性質(zhì)、和/或不同的溶解度性質(zhì)。
[0010] 根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，提供一種裝置，其包括第一膜層和結(jié)合至第一膜層的第 二膜層。第一膜層包括固體纖維蛋白原并且通過(guò)處理（如，干燥）第一組合物持續(xù)第一時(shí) 間間隔以產(chǎn)生第一膜層的第一特性形成第一膜層。第二膜層包括固體纖維蛋白原并且通過(guò) 處理（如，干燥）第二組合物持續(xù)第二時(shí)間間隔以產(chǎn)生第二膜層的第二特性形成第二膜層。 優(yōu)選地，第二特性不同于第一特性。如本領(lǐng)域普通技術(shù)人員將理解，雖然本文中描述的裝置 一般被描述為具有兩層膜層，但是根據(jù)本發(fā)明的原理構(gòu)建的裝置可包括由多個(gè)不同的組合 物形成的任意數(shù)目的膜層。
[0011] 第一膜層進(jìn)一步可包括第一治療劑和第二膜層進(jìn)一步可包括第二治療劑，第二治 療劑可以是與第一治療劑相同或不同的類型或數(shù)量。當(dāng)膜層包括治療劑時(shí)，第一特性可以 為第一治療劑的第一釋放曲線和第二特性可以為第二治療劑的第二釋放曲線。第一治療劑 或第二治療劑或兩者可包括一種或多種抗炎劑、抗變應(yīng)性劑、抗菌劑、抗病毒劑、抗膽堿劑、 抗組織胺、抗凝血?jiǎng)⒖柜：坌纬蓜?、抗增生劑、抗高血壓劑、抗再狹窄劑、恢復(fù)促進(jìn)劑、維生 素、蛋白質(zhì)、基因、生長(zhǎng)因子、細(xì)胞、RNA或DNA。
[0012] 根據(jù)本發(fā)明的一些方面，第一特性可以是第一膜層的第一粘合性質(zhì)，第一膜層的 第一溶解度性質(zhì)，第一膜層的第一表面糙度或紋理性質(zhì)，和/或第一膜層的第一勁度性質(zhì)。 第二特性可以是第二膜層的第二粘合性質(zhì)，第二膜層的第二溶解度性質(zhì)，第二膜層的第二 表面糙度或紋理性質(zhì)和/或第二膜層的第二勁度性質(zhì)。有利地，這樣的第一性質(zhì)可以與這 樣的第二性質(zhì)不同。
[0013] 第一膜層的第一表面糙度或紋理性質(zhì)可以包括表面突出物、穿孔、微結(jié)構(gòu)、納米結(jié) 構(gòu)、脊紋、小凹陷、或其任意組合，和第二膜層的第二表面糙度或紋理性質(zhì)可以包括表面突 出物、穿孔、微結(jié)構(gòu)、納米結(jié)構(gòu)、脊紋、小凹陷或其任意組合。
[0014] 可配置裝置以在暴露至水分（如，水、體液）后形成纖維蛋白貼劑（patch)。
[0015] 處理第一組合物的第一時(shí)間間隔可以與處理第二組合物的第二時(shí)間間隔不同。在 一個(gè)實(shí)施方式中，第一時(shí)間間隔是從第一組合物基本上消除第一量的非水性溶劑所需的時(shí) 間量，和第二時(shí)間間隔是從第二組合物基本上消除第二量的非水性溶劑所需的時(shí)間量。第 一組合物可以與第二組合物不同（如，不同類型的材料和/或不同數(shù)量的材料）。第一組合 物可以在形成第一膜層和第二膜層之前、期間或之后結(jié)合至第二組合物。
[0016] 第一膜層或第二膜層或兩者的固體纖維蛋白原可以由不加鹽的纖維蛋白原制備。 第一膜層或第二膜層或兩者進(jìn)一步可以包括鈣鹽，與固體纖維蛋白原混合的固體凝血酶、 增塑劑、使裝置不透射線的造影劑或其任意組合。
[0017] 第一膜層或第二膜層或兩者可以包括表面突出物、穿孔、微結(jié)構(gòu)、納米結(jié)構(gòu)、脊紋、 和/或小凹陷。第一膜層或第二膜層或兩者可以以保護(hù)層涂覆、布置在保護(hù)層之間和/或 將保護(hù)層夾在中間。裝置還可以包括布置在第一膜層和第二膜層之間的中間層?？梢耘渲?中間層溶解以在第一膜層和第二膜層之間制造儲(chǔ)器（reservoir)、孔、空隙或通道。
[0018] 根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，提供制作裝置的方法。方法包括通過(guò)處理（如，干燥）第 一組合物持續(xù)基本上消除第一量非水性溶劑所需的第一時(shí)間間隔由第一組合物形成第一 膜層，第一組合物包括固體纖維蛋白原和第一量非水性溶劑（如，乙醇）。方法進(jìn)一步包括 將第二膜層結(jié)合至第一膜層，其中通過(guò)處理第二組合物持續(xù)基本上消除第二量非水性溶劑 所需的第二時(shí)間間隔由第二組合物形成第二膜層，第二組合物包括固體纖維蛋白原和第二 量非水性溶劑（如，乙醇）。第一時(shí)間間隔可以與第二時(shí)間間隔不同。
[0019] 將第二膜層結(jié)合至第一膜層可以包括使用布置在第一膜層和第二膜層之間的中 間層將第二膜層結(jié)合至第一膜層?？梢耘渲弥虚g層溶解以在第一膜層和第二膜層之間留下 孔、空隙、儲(chǔ)器和/或通道。將第二膜層結(jié)合至第一膜層可以發(fā)生在形成第一膜層之前、期 間或之后，和形成第二膜層之前、期間或之后。將第二膜層結(jié)合至第一膜層可包括在形成第 二膜層之前將第一膜層連接至第二組合物。另外，將第二膜層結(jié)合至第一膜層可包括在第 一膜層上機(jī)械地、化學(xué)地或電學(xué)地沉積、噴涂、澆鑄第二膜層。
[0020] 除了第一量的非水性溶劑不同于第二量的非水性溶劑以外，第一組合物可以基本 上與第二組合物一致。第一膜層和第二膜層具有基本上一致的光學(xué)特性。
[0021] 根據(jù)本發(fā)明的又另一方面，提供了將裝置遞送至身體組織的方法。方法包括將包 括結(jié)合至第二膜層的第一膜層的裝置推進(jìn)至目標(biāo)位置，和將裝置施加至身體組織。第一膜 層包括固體纖維蛋白原并且通過(guò)處理第一組合物持續(xù)第一時(shí)間間隔以產(chǎn)生第一膜層的第 一特性形成。第二膜層包括固體纖維蛋白原并且通過(guò)處理第二組合物持續(xù)第二時(shí)間間隔以 產(chǎn)生第二膜層的第二特性形成。第二特性可以與第一特性不同。目標(biāo)位置可以包括但不限 于中空身體器官，諸如食道、胃、腸、支氣管、氣管、氣管的隆凸、肺、喉、尿道、輸尿管、竇道、 耳朵、眼睛、或心臟；層狀體；脈管，諸如血管；創(chuàng)傷；腫瘤；或骨骼，諸如脊柱。
[0022] 推進(jìn)裝置可以包括使用遞送系統(tǒng)推進(jìn)裝置。施加裝置可以包括擴(kuò)張遞送系統(tǒng)的可 擴(kuò)張的構(gòu)件。遞送系統(tǒng)可具有保護(hù)鞘或保護(hù)外層或內(nèi)層以避免過(guò)早的裝置放置或以避免在 將裝置施加至身體組織之前過(guò)早暴露第一和第二膜層至水分。裝置可以暫時(shí)地附接至遞送 系統(tǒng)并且是可以從遞送系統(tǒng)可釋放的?？梢耘渲眠f送系統(tǒng)以在將裝置施加至身體組織的同 時(shí)使裝置吻合三維形狀和/或吻合身體組織。在施加至身體組織之后，可以遞送成分至裝 置，使得成分通過(guò)為裝置供應(yīng)活化劑或治療劑增強(qiáng)裝置功能。還可以使用套針、鑷子、鉗子、 和/或夾具將裝置施加身體組織。
【附圖說(shuō)明】
[0023] 圖1是本發(fā)明的裝置的第一說(shuō)明性實(shí)施方式的示意圖。
[0024] 圖2A至2C是具有布置在第一膜層和第二膜層之間的中間層的本發(fā)明的裝置的可 選說(shuō)明性實(shí)施方式的示意圖，其中在圖2A中，中間層夾在膜層之間，在圖2B中，中間層被包 在第一膜層和第二膜層中，和圖2C是圖2B的截面圖。
[0025] 圖3A至3C是本發(fā)明的裝置的可選的說(shuō)明性實(shí)施方式的示意圖，其中在圖3A中， 兩層膜層夾在保護(hù)層之間，在圖3B中夾在穿孔層之間，或在圖3C中用粉末涂覆。
[0026] 圖4是本發(fā)明的裝置的另一可選的說(shuō)明性實(shí)施方式的示意圖，其中固體纖維蛋白 原成分的不連續(xù)的片段嵌入在水溶性的保護(hù)層中。
[0027] 圖5A_f5D分別是本發(fā)明的裝置的進(jìn)一步可選的實(shí)施方式的示意圖，以及顯示將圖 5A的裝置施加至目標(biāo)位置的說(shuō)明性圖，其中至少固體纖維蛋白原的不連續(xù)的膜排布在保護(hù) 層上。
[0028] 圖6A-6E是根據(jù)本發(fā)明形成的制品的說(shuō)明性構(gòu)造。
[0029] 圖7A和7B圖解了本發(fā)明的裝置可附著至球囊導(dǎo)管的一種方法。
[0030] 圖8A和8B圖解了可用于遞送本發(fā)明的裝置的可選的球囊導(dǎo)管。
[0031] 圖9A-9E圖解了在身體組織上布置本發(fā)明的裝置的方法。
[0032] 圖10是顯示了作為時(shí)間的函數(shù)的從示例性膜層釋放藥物的百分比的圖表。
[0033] 圖11是顯示用于分析粘合性質(zhì)的伸長(zhǎng)示例性膜層的力的圖表。
[0034] 發(fā)明詳述
[0035] 本發(fā)明一般涉及用于治療、恢復(fù)、支撐、保護(hù)或連接變?nèi)醯幕驌p傷的組織或血管的 醫(yī)療操作的多層可生物降解裝置，所述變?nèi)醯幕驌p傷的組織或血管源于介入性的、微創(chuàng)的 和手術(shù)中外科操作、疾病和/或潛在病況。本發(fā)明的多層裝置還可用于隔離、封閉、支撐和 /或治療組織，例如，作為竇中的藥物遞送運(yùn)載工具。
[0036] 根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，多層裝置可包含治療劑，諸如藥物、基因或被洗提進(jìn)入周 圍組織以提供局部治療或進(jìn)入鄰接的血流以提供全身治療的其它生物活性試劑。可選地， 這樣的藥物、基因或其它生物活性試劑可以作為裝置生物降解物被釋放進(jìn)入周圍組織或鄰 接的血流。有利地，像前面提到的具有改進(jìn)的多層構(gòu)造的Hakimimehr申請(qǐng)的可生物降解的 裝置一樣，配置本發(fā)明的多層裝置，由此形成具有不同特性的膜層，例如，以不同的釋放時(shí) 間釋放不同的治療劑或達(dá)到治療劑遞送速率的更好的控制。
[0037] 本發(fā)明的多層裝置還可包括可見(jiàn)的染料或不透射線的材料以在布置期間增強(qiáng)可 見(jiàn)性和裝置的放置。
[0038] 可以使用具有一個(gè)或多個(gè)可擴(kuò)張的構(gòu)件（如，可擴(kuò)張的籠狀物（cage)、球囊等）的 一個(gè)或多個(gè)遞送系統(tǒng)和/或使用套針、鑷子、鉗子、夾具等將本文中描述的多層裝置遞送至 身體的部分。
[0039] 多層裝置構(gòu)造
[0040] 根據(jù)本發(fā)明的原理構(gòu)建的多層裝置可以粘合的或者非粘合的狀態(tài)制造。多層裝置 還可以非粘合的狀態(tài)制造，并在使用之前活化，例如通過(guò)在施加或遞